Virus diseñados en laboratorio podrían combatir la resistencia a los medicamentos (Cell)


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En la lucha contra la resistencia a los antibióticos, muchos científicos han estado tratando de desplegar virus bacteriófagos naturales que puedan infectar y matar bacterias. Ahora, ingenieros biológicos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (Estados Unidos) han podido programar bacteriófagos para matar diferentes cepas de Escherichia coli de forma rápida al hacer mutaciones en una proteína viral que se une a las células huésped y que, además, tienen menos probabilidades de provocar resistencia en las bacterias.

Los investigadores, que publican sus hallazgos en Cell, crearon varios fagos diseñados que podrían matar a E. coli cultivada en el laboratorio. Uno de los fagos recientemente creados también fue capaz de eliminar dos cepas de E. coli resistentes a los fagos naturales de una infección de la piel en ratones.

La FDA de Estados Unidos ha aprobado un grupo de bacteriófagos para matar bacterias dañinas en los alimentos, pero no se han utilizado ampliamente para tratar infecciones porque encontrar fagos que se dirigen naturalmente al tipo correcto de bacterias puede ser un proceso difícil y lento.

Para hacer que tales tratamientos sean más fáciles de desarrollar, el laboratorio de Timothy K. Lu ha estado trabajando en estructuras virales diseñadas que pueden reutilizarse fácilmente para atacar diferentes cepas bacterianas o diferentes mecanismos de resistencia.

"Creemos que los fagos son un buen juego de herramientas para matar y derribar los niveles de bacterias dentro de un ecosistema complejo, pero de manera específica", apunta Lu.

En 2015, los investigadores utilizaron un fago de la familia T7, que mata naturalmente a E. coli, y demostraron que podían programarlo para atacar a otras bacterias intercambiando diferentes genes que codifican las fibras de la cola, la proteína que los bacteriófagos usan para engancharse receptores en las superficies de las células huésped.

Si bien ese enfoque funcionó, los investigadores querían encontrar una manera de acelerar el proceso de adaptación de los fagos a un tipo particular de bacteria. En su nuevo estudio, idearon una estrategia que les permite crear y probar rápidamente un número mucho mayor.

De estudios previos los investigadores sabían que la proteína consiste en segmentos llamados láminas beta que están conectados por bucles. Decidieron intentar mutar sistemáticamente solo los aminoácidos que forman los bucles, preservando la estructura de la hoja beta.

"Identificamos regiones que pensábamos que tendrían un efecto mínimo sobre la estructura de la proteína, pero podrían cambiar su interacción de unión con la bacteria", comenta el investigador Kevin Yehl.

Crearon fagos con aproximadamente 10.000.000 de fibras diferentes y los probaron contra varias cepas de E. coli que habían evolucionado para ser resistentes al bacteriófago no diseñado.

Una forma en que E. coli puede volverse resistente a los bacteriófagos es mutando los receptores LPS para que se acorten o falten, pero el equipo del MIT descubrió que algunos de sus fagos modificados podrían matar incluso cepas de E. coli con LPS mutado o sin receptores.

Los autores ahora planean aplicar este enfoque para atacar otros mecanismos de resistencia utilizados por E. coli, y también esperan desarrollar fagos que puedan matar otros tipos de bacterias dañinas.