Variantes genéticas revelan nuevas dianas para el tratamiento de la enfermedad renal crónica (Nat Med)


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Investigando cómo las variantes genéticas impulsan la expresión de genes dentro de las células filtrantes del riñón, investigadores de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos) han descubierto nuevas vías para explicar el desarrollo de la enfermedad renal crónica (ERC) y podrían aportar información para su tratamiento. El trabajo dirigido por Katalin Susztak se publica en Nature Medicine.

A principios de año, el laboratorio de Susztak generó un atlas que incluía una novedosa definición molecular de todos los tipos de células en el riñón. Llegaron a la conclusión de que cada tipo específico tiene una función única, no redundante, y que la disfunción específica está asociada a síntomas específicos en personas con ERC. A partir de esto, el equipo comenzó el camino para comprender cómo se desarrolla la enfermedad renal a nivel de una sola célula.

"Este estudio es el primero en analizar tipos celulares específicos y cómo sus variaciones genéticas pueden llevar al desarrollo de la enfermedad", señala Susztak. La ERC afecta a 700 millones de personas en todo el mundo y tiene una prevalencia general en Estados Unidos de alrededor del 14% de la población, según el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales.

El equipo creó una base de datos que muestra cómo la variación genética influye en la expresión del ARN mensajero en las células renales. Mediante la integración de la información del análisis de asociación del genoma relacionado con ERC con enfoques más específicos, los autores identificaron los genes y las células asociadas con la ERC.

"En el pasado, muchos esfuerzos análisis del genoma han identificado variantes de secuencia para ERC, pero la base biológica de estas variantes se conoce poco -afirma Susztak-. Necesitamos hacer más con toda la información que tenemos en las bases de datos para identificar los genes, las células y las vías moleculares responsables de la ERC".

El equipo encontró que los genes candidatos que se cree que causan ERC -27 en total- se expresaban más abundantemente en el túbulo proximal del riñón como se analiza por secuenciación de ARN de una sola célula. Los túbulos forman parte de los donde los nutrientes se reabsorben de la orina. De esta lista de 27 genes, inicialmente se centraron en un gen, la proteína adaptadora DAB2 en la ruta TGF-beta y descubrieron que estaba conectado a muchos otros genes centrales para una función renal adecuada.

Experimentos adicionales utilizando dos tipos de modelos de ratón de ERC confirmaron que la reducción de la expresión de DAB2 en túbulos protegió a los ratones de la ERC. Al disminuir la expresión del gen DAB2, la ruta de TGF-beta de citoquina no indujo fibrosis en una reacción de cicatrización errónea de la herida.

Llevar este conocimiento hacia la clínica requiere varios pasos más, plantea Susztak. "Estamos empezando a descubrir qué moléculas se han desviado para causar enfermedades a fin de desarrollar fármacos para contrarrestar las moléculas hiperactivas que causan daño al tejido sano", concluye.