Variaciones genéticas explican por qué algunas personas con fibrosis quística no desarrollan infecciones (eLife)


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Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos) han descubierto variaciones genéticas que inhiben la expresión de otro gen, llamado RNF5, que puede explicar por qué algunas personas con fibrosis quística no desarrollan infecciones.

En el estudio, publicado en eLife, el equipo descubrió que las personas con fibrosis quística portadoras de variaciones genéticas específicas que reducen la expresión de RNF5 tienen más proteína CFTR mutante en la superficie de sus células. Incluso si la proteína CFTR no es totalmente funcional, es probable que sea mejor que no tener ninguna, apuntan.

La fibrosis quística es causada por una mutación hereditaria en el gen regulador de la conductancia transmembrana (CFTR) de la fibrosis quística. Debido a esta mutación, la proteína CFTR no se incrusta en las membranas celulares para formar un canal para los iones de cloro como debería. Como resultado, las células productoras de moco secretan un moco más espeso de lo normal que puede crear bloqueos en los pulmones y en el sistema digestivo.

En los pulmones, este moco más espeso puede ayudar a las bacterias a prosperar, haciendo que las infecciones pulmonares sean un problema grave y crónico para muchas personas que viven con fibrosis quística. Sin embargo, algunas persona con fibrosis quística no desarrollan infecciones pulmonares tan temprano o con tanta frecuencia como otras. Para averiguar cuál es la causa de estas diferencias, los investigadores analizaron las variaciones genéticas de las personas con fibrosis quística.

El gen RNF5 se encuentra en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Los genes en esta región codifican moléculas que se muestran en la superficie de la mayoría de las células del cuerpo y desempeñan un papel importante en la forma en que el cuerpo responde a las infecciones. Previamente, los científicos conocían que todos los genes tienen su propio conjunto de variaciones genéticas MHC, y que hacen más o menos susceptibles a infecciones o enfermedades autoinmunes.

Pero debido a que los genes presentes en la región MHC son tan densos con variaciones, no han sido bien estudiados por su relación directa con las enfermedades. Los investigadores adoptaron un nuevo enfoque para analizar las variantes del gen MHC agrupándolas. Esto permitió al equipo identificar más fácilmente las asociaciones entre la variación genética, los niveles de expresión génica y sus efectos sobre enfermedades complejas.

Aplicaron este enfoque con la secuenciación del genoma completo de células madre pluripotentes inducidas derivadas de 419 personas. Eso se tradujo en la investigación de más de 4.000 rasgos, de los cuales identificaron 180 asociados con variantes en la región MHC.

"Hemos sabido que existe una asociación entre los genes MHC y la colonización bacteriana en pacientes con fibrosis quística, pero nadie sabía por qué", indica la investigadora Kelly A. Frazer. "Asumíamos que se debía a la participación de MHC en el sistema inmune, pero ahora sabemos que probablemente ese no sea el único mecanismo: los diferentes niveles de expresión de RNF5 también pueden jugar un papel importante", explica.

Se concluyó que los síntomas de la fibrosis quística pueden mejorarse significativamente con medicamentos relativamente nuevos, pero tienen un precio muy elevado y no funcionan en todos los pacientes. "El campo de la fibrosis quística está tratando de descubrir cuáles son los modificadores en todo el genoma que aumentan o disminuyen la probabilidad de que un paciente individual responda a estos medicamentos tan caros, y RNF5 puede ser uno de estos genes modificadores", apuntan los autores.

Según aseguran, su hallazgo podría conducir al desarrollo de nuevos fármacos y permitir a los médicos adaptar mejor los tratamientos.