Una terapia farmacológica experimental restaura parcialmente la audición en ratones (Cell)


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Un fármaco de molécula pequeña consigue preservar la audición en un modelo de ratón con una forma hereditaria de sordera progresiva humana, según informan investigadores de la Universidad de Iowa, Estados Unidos, y el Instituto Nacional de Sordera y otros Trastornos de la Comunicación (NIDCD) de Estados Unidos. El estudio, que se publica en Cell, arroja luz sobre el mecanismo molecular subyacente a una forma de sordera denominada DFNA27, y sugiere una nueva estrategia de tratamiento.

"Pudimos restaurar parcialmente la audición, especialmente a frecuencias más bajas, y guardar algunas células ciliadas sensoriales", dice el coautor del estudio, Thomas B. Friedman. "Si estudios adicionales demuestran que los medicamentos a base de moléculas pequeñas son efectivos en el tratamiento de la sordera DFNA27 en las personas, es posible que el uso de enfoques similares funcione para otras formas heredadas de pérdida auditiva progresiva".

El origen del hallazgo tuvo lugar hace una década, cuando investigadores de NIDCD liderados por Friedman y Robert J. Morell analizaron los genomas de los miembros de una amplia familia, llamada LMG2. La sordera es genéticamente dominante en la familia LMG2, lo que significa que un niño necesita heredar solo una copia del gen defectuoso de un padre para tener una pérdida auditiva progresiva.

Los científicos localizaron la mutación que causa sordera en la región del cromosoma 4 llamada DFNA27, que incluye una docena de genes. Sin embargo, la ubicación precisa de la mutación se escapó al equipo de NIDCD. Una clave crucial para explicar la forma DFNA27 de sordera progresiva surgió de los estudios posteriores del gen RE1 silenciador del factor de transcripción, o Rest, del ratón, llevado a cabo por investigadores de la Universidad de Iowa.

Los autores principales del actual estudio Botond Banfi y Yoko Nakano descubrieron que Rest en el ratón está regulado a través de un mecanismo inusual en las células sensoriales del oído interno, y esta regulación es crítica para la audición en roedores. Debido a que la contraparte humana del gen Rest de ratón se encuentra en la región DFNA27, los investigadores de Iowa y NIDCD se unieron para reexaminar el misterio de la sordera progresiva DFNA27.

La secuencia codificante de una proteína se genera a partir de un gen uniendo segmentos llamados exones mientras se editan los segmentos intermedios. La molécula resultante sirve como plantilla para una proteína específica. La mayoría de los estudios previos habían omitido el exón 4 en el gen Rest debido a que este pequeño exón no se edita en el resto del ARNm en la mayoría de las células. La función normal de la proteína Rest es cerrar los genes que necesitan estar activos solo en unos pocos tipos de células.

Cuando el equipo de Banfi eliminó el exón 4 de Rest en ratones, las células ciliadas del oído interno murieron y los ratones se volvieron sordos. Muchos genes que deberían haber estado activos se cerraron en las células ciliadas antes de su muerte. Trabajando juntos, los grupos de Friedman y Banfi identificaron la mutación de la sordera en la familia LMG2. Descubrieron que la mutación se encuentra cerca del exón 4, alterando los límites del exón 4 e interfiriendo con la inactivación de Rest en las células ciliadas.

"Descubrimos que incorporar el exón 4 en el ARNm de Rest actúa como un interruptor en las células ciliadas sensoriales. Desactiva el Rest y permite que muchos genes se enciendan -dice Banfi-. Algunos de estos genes activados son importantes para la supervivencia y el oído de las células ciliadas".

Los investigadores usaron ratones deficientes en exón 4 de Banfi como modelo para la sordera DFNA27. Dado que REST suprime la expresión génica a través de un proceso llamado desacetilación de histonas, querían ver si el bloqueo de este proceso podría reducir la pérdida de audición. Usando fármacos de moléculas pequeñas que inhiben este proceso, los investigadores pudieron apagar Rest y restaurar parcialmente la audición.

"Estos resultados demuestran el valor de estudiar los mecanismos moleculares que subyacen a las formas heredadas de sordera -dice Andrew J. Griffith, director científico del NIDCD-. Siguiendo estas pistas genéticas, encontramos caminos novedosos e inesperados que pueden, en casos como éste, descubrir estrategias de tratamiento potenciales inesperadas en humanos".