Una rara mutación genética hereditaria aumenta dramáticamente el riesgo de sufrir cáncer de páncreas (Nat Genet)


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Investigadores norteamericanos han identificado una mutación genética hereditaria rara, que se produce en el gen RABL3, que aumenta dramáticamente el riesgo de cáncer de páncreas y de otros tipos, durante toda la vida. El descubrimiento de esta mutación, previamente desconocida, ha sido publicado en 'Nature Genetics ' por investigadores del Centro de Cáncer Dana-Farber y Brigham and Women's, y podría servir para desarrollar pruebas de rutina en individuos con fuertes antecedentes familiares de cáncer pancreático, y determinar si portan la mutación.

Si es así, se podrían examinar para detectar el cáncer de páncreas en una etapa anterior, potencialmente más tratable. "Existe evidencia de que la detección del cáncer de páncreas a través de la detección de individuos de alto riesgo puede mejorar los resultados", ha señalado Sahar Nissim, genetista de cáncer y gastroenterólogo del Instituto de Cáncer Dana-Farber y el Hospital Brigham and Women's, y primer autor del estudio.

Alrededor del 10 por ciento de los cánceres pancreáticos tienen un patrón familiar y, en la mayoría de los casos, no se conoce el defecto genético causal, aunque se han identificado algunas mutaciones. Una mutación hereditaria que puede predisponer a las personas al cáncer de páncreas ocurre en el gen BRCA2, el gen que también se sabe que causa algunos cánceres de seno y ovario.

La mutación recientemente identificada en el gen RABL3 aumenta de manera similar la probabilidad de que se desarrolle cáncer durante la vida de la persona. "El cáncer de páncreas familiar, en el que una mutación genética heredada es responsable de múltiples casos en una sola familia, puede darnos información valiosa que abre nuevas opciones preventivas y de tratamiento para el cáncer de páncreas", señalan.

"Esta es una enfermedad desafiante con opciones de tratamiento limitadas", señalaron los investigadores, entre los que se encuentra el autor principal del informe Wolfram Goessling. La mutación RABL3 se detectó cuando los científicos estudiaron una familia en la que había cinco parientes con cáncer de páncreas y múltiples familiares con otros tipos de cáncer, un patrón que sugiere una mutación hereditaria que causa predisposición a desarrollar cáncer. El análisis incluyó secuenciar el ADN de un miembro de la familia, que desarrolló cáncer de páncreas a los 48 años, y el de su tío paterno, a quien le diagnosticaron a los 80.

La mutación RABL3 también se encontró en varios otros miembros de la familia que desarrollaron cáncer y en un miembro de la familia que no ha sido diagnosticado con cáncer. Confirmar que una nueva mutación genética causa cáncer mediante enfoques epidemiológicos a menudo requiere muchos años de búsqueda de familias similares en todo el mundo.

Por lo tanto, los científicos recurrieron al modelo de pez cebra. Al recapitular la mutación genética en grandes poblaciones de pez cebra, el equipo podría realizar estudios epidemiológicos rápidos en este modelo animal para evaluar el impacto de la mutación en el riesgo de cáncer. De hecho, similar a los individuos de la familia de pacientes, el pez cebra que portaba la mutación RABL3 tenía tasas de cáncer dramáticamente más altas.

A diferencia de las mutaciones genéticas "somáticas" que ocurren durante la vida y pueden hacer que las células se vuelvan malignas, la mutación en RABL3 es una mutación genética de susceptibilidad al cáncer con la que nace un individuo y que aumenta el riesgo de desarrollar cáncer más adelante en la vida. Específicamente, los investigadores dijeron que la mutación RABL3 acelera el movimiento de una proteína conocida de cáncer de páncreas, KRAS, dentro de la célula.

Esta alteración facilita la colocación de KRAS en la membrana celular y desencadena una serie de eventos que promueven el crecimiento canceroso. Debido a que la actividad de KRAS está alterada en la mayoría de los cánceres de páncreas, el estudio continuo del impacto de la mutación RABL3 en la actividad de KRAS podría proporcionar información importante sobre el desarrollo del cáncer de páncreas, así como una nueva estrategia para la terapia dirigida, dijeron los científicos.

Los investigadores enfatizaron que la mutación RABL3 es rara en la población general, pero dijeron que su detección, y posiblemente otras mutaciones en el gen RABL3, pueden revelar la predisposición genética en otras familias con un síndrome de cáncer hereditario no resuelto. Identificar una mutación en estas familias ayudaría a guiar a los familiares que deberían considerar la detección del cáncer de páncreas.

"Si bien las pruebas para esta mutación genética específica no están disponibles en los paneles de pruebas genéticas comerciales actuales, anticipamos que las pruebas comerciales incorporarán mutaciones en este gen en paneles futuros. Anticipamos que se recomendarán las pruebas para esta mutación genética en cualquier individuo con un fuerte historial familiar de cáncer de páncreas", ha añadido Nissim.