Una nueva terapia detiene y revierte en ratones el cáncer de próstata doble negativo (Cancer Cell)


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Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas (Estados Unidos) han descubierto cómo una forma agresiva de cáncer prostático llamada cáncer de próstata doble negativo (CPDN), que produce metástasis al eludir el sistema inmunitario, y han conseguido desarrollar una nueva terapia que, cuando administrada en combinación con las inmunoterapias existentes, parece detener e incluso revertir la metástasis en modelos murinos.

El CPDN es difícil de tratar y con frecuencia surge en pacientes tratados previamente con terapias que inhiben los receptores de andrógenos, conocidos por estimular el crecimiento de las células del cáncer de próstata. Los hallazgos del estudio se publican en Cancer Cell.

El investigador Filippo Giancotti explica que un regulador epigenético conocido como complejo represor de Polycomb 1 (PRC1) coordina el inicio de la metástasis al aumentar la capacidad regenerativa de las células metastásicas, suprimir el sistema inmunitario y estimular el crecimiento de vasos sanguíneos tumorales.

"Los hallazgos abren nuevos enfoques potenciales para el tratamiento del CPDN, que se ha reconocido recientemente como un nuevo subtipo que surge, al menos en parte, en respuesta al tratamiento con inhibidores de andrógenos de próxima generación -explica Giancotti-. Demostramos que el PRC1 desempeña un papel "con inmunosupresión en puntos metastásicos y desarrollamos un nuevo inhibidor de PRC1 eficaz como tratamiento único y que cooperó con la inmunoterapia de doble punto de control para suprimir completamente la metástasis en los modelos preclínicos de CPDN".

A través de la selección genética in vivo, el equipo identificó una citoquina llamada CCL2 como el principal gen prometastático inducido por PRC1. CCL2 se une a un receptor de células tumorales llamado CCR4 para aumentar la capacidad regenerativa y a CCR2 en las células inmunitarias, creando un microentorno inmunosupresor e impulsando el crecimiento de los vasos sanguíneos del tumor.

"CCL2 también atrae a los macrófagos asociados a tumores y a las células T reguladoras, que suprimen el sistema inmunitario y estimulan la angiogénesis -continúa Giancotti-. Nuestro estudio demostró que apuntar a PRC1 inhibe el reclutamiento de dichas células, suprimiendo la metástasis del tumor".

El equipo de Giancotti combinó PRC1 con dos tipos de agentes de inmunoterapia, que atrajeron a los linfoctios T CD4 y CD8, lo que dio como resultado la muerte de células tumorales en ratones.

"Esto indica que la inhibición de macrófagos y células T reguladoras con inhibidores de PRC1 permite que la terapia de doble punto de control no solo reclute sino que también active los linfocitos T, lo que causa la regresión de la metástasis", concluye Giancotti.