Un silenciador génico consigue bloquear la degeneración de la esclerosis lateral amiotrófica en ratones (Nat Med)


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Un novedoso enfoque terapéutico ha conseguido prevenir el inicio de la enfermedad en un modelo de ratón de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y bloquear la progresión en aquellos que ya mostraban síntomas de la enfermedad, según publica en Nature Medicine un equipo internacional encabezado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos).

Los investigadores describen una nueva forma de administrar eficazmente un vector de silenciamiento génico a ratones adultos con ELA, lo que provoca la supresión a largo plazo del trastorno degenerativo de las neuronas motoras si el vector de tratamiento se administra antes del inicio de la enfermedad, y el bloqueo de la progresión de la enfermedad en animales adultos cuando el tratamiento se inicia cuando los síntomas ya han aparecido.

Estudios anteriores muestran que al menos 200 mutaciones de un gen llamado SOD1 están vinculadas a la ELA. Este gen normalmente sirve para proporcionar instrucciones para producir superóxido dismutasa, enzima que se usa ampliamente para descomponer los radicales superóxido, moléculas de oxígeno tóxicas producidas como un subproducto de los procesos celulares normales.

Investigaciones anteriores han sugerido que las mutaciones del gen SOD1 pueden provocar la eliminación ineficaz de los radicales superóxido o crear otras toxicidades que causan la muerte de las células de la neurona motora, lo que resulta en ELA.

El nuevo enfoque consiste en inyectar shRNA, una molécula de ARN artificial capaz de silenciar o desactivar un gen objetivo, que se administra a las células a través de un virus inofensivo asociado a la enfermedad.

En la nueva investigación, se colocaron inyecciones únicas del virus portador de shRNA en dos sitios en la médula espinal de ratones adultos que expresan una mutación causante de ELA del gen SOD1, ya sea justo antes del inicio de la enfermedad o cuando los animales comenzaron a mostrar síntomas.

Esfuerzos anteriores en otros lugares habían implicado la introducción del vector de silenciamiento por vía intravenosa o en el líquido cefalorraquídeo en ratones sintomáticos tempranos, pero la progresión de la enfermedad, aunque se retrasó, continuó y los ratones pronto murieron.

En el nuevo estudio, la inyección subpial única (administrada debajo de la materia pia, la delicada membrana más interna que envuelve el cerebro y la médula espinal) mitigó notablemente la neurodegeneración en ratones pre-sintomáticos, que mostraron una función neurológica normal sin inicio de enfermedad detectable.

El efecto funcional correspondió con la protección casi completa de las neuronas motoras y otras células, incluidas las uniones entre las neuronas y las fibras musculares.

En ratones adultos que ya presentan síntomas similares a la ELA, la inyección bloqueó efectivamente la progresión de la enfermedad y la degeneración de las neuronas motoras. En ambos enfoques, los ratones afectados vivieron sin efectos secundarios negativos durante todo el estudio.

"En la actualidad, este enfoque terapéutico proporciona la terapia más potente jamás demostrada en modelos de ratón de ALS mutada al gen SOD1 ", indica el autor principal, Martin Marsala.

"Además, la inyección efectiva de la médula espinal del vector AAV9 en animales adultos sugiere que el uso de este nuevo método de entrega probablemente será efectivo en el tratamiento de otras formas hereditarias de ELA u otros trastornos neurodegenerativos espinales que requieren la entrega del parénquima espinal de genes terapéuticos o de maquinaria de silenciamiento de genes mutados, como en la ELA ligada a la mutación del gen C9orf72 o en algunas formas de enfermedad de almacenamiento lisosómico".

"Si bien no se observaron efectos secundarios detectables relacionados con el tratamiento en ratones más de un año después del tratamiento, la definición de seguridad en especies animales grandes más similares a los humanos es un paso crítico para avanzar en este enfoque de tratamiento hacia las pruebas clínicas", concluye.