Un híbrido de insulina podría conducir a mejores tratamientos para la diabetes (Nat Struct Mol Biol)


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Casi un siglo después de que se descubriera la insulina, un equipo internacional ha desarrollado la versión más pequeña y plenamente funcional de la hormona, que combina la potencia de la insulina humana con el potencial de acción rápida de una insulina venenosa producida por caracoles cónicos.

El hallazgo, basado en estudios en animales y publicado en Nature Structural and Molecular Biology, podría impulsar el desarrollo de tratamientos de insulina capaces de mejorar la vida de las personas con diabetes.

"Ahora tenemos la capacidad de crear una versión híbrida de insulina que funciona en humanos y que también parece tener muchos de los atributos positivos de la insulina de caracol cónico -destaca Danny Hung-Chieh Chou, profesor asistente de Bioquímica de la Universidad de Utah (Estados Unidos) y uno de los autores del estudio-. Ese es un importante paso adelante en nuestra búsqueda para hacer que el tratamiento de la diabetes sea más seguro y efectivo".

A medida que los caracoles cónicos se deslizan por los arrecifes de coral, están constantemente al acecho de sus presas. Algunas de estas especies que cazan peces, como los Conus geographus, liberan columnas de veneno tóxico que contienen una forma única de insulina en el agua circundante.

La insulina hace que los niveles de glucosa en sangre de los peces se desplomen, paralizándolos temporalmente. Cuando el pez se tambalea, el caracol emerge de su caparazón para tragarse a la víctima sometida.

En una investigación anterior, Chou y colegas descubrieron que esta insulina venenosa tenía muchos rasgos bioquímicos en común con la insulina humana. Además, parece funcionar más rápido que la insulina humana de acción más rápida actualmente disponible.

La insulina de acción más rápida disminuiría el riesgo de hiperglucemia y otras complicaciones graves de la diabetes, explica Helena Safavi, coautora del estudio y profesora asistente en la Universidad de Copenhague (Dinamarca).

También podría mejorar el rendimiento de las bombas de insulina o los dispositivos de páncreas artificiales, que liberan insulina automáticamente en el cuerpo según sea necesario. "Queremos ayudar a las personas con diabetes a controlar su azúcar en la sangre de manera más estricta y rápida", asegura.

En la búsqueda de su objetivo, los investigadores encontraron que la insulina derivada del veneno de caracol cónico carece de un componente “bisagra” que hace que la insulina humana se agregue o agrupe para que pueda almacenarse en el páncreas.

Estos agregados deben dividirse en moléculas individuales antes de que puedan comenzar a trabajar en la glucosa en la sangre, un proceso que puede llevar hasta una hora. Dado que la insulina de caracol cónico no se agrega, está esencialmente preparada y lista para trabajar en la maquinaria bioquímica del cuerpo casi de inmediato.

Intrigados, los investigadores comenzaron a investigar formas de transformar la insulina que los caracoles cónicos usan como arma en una forma diferente: una que las personas con diabetes tipo 1 podrían usar para restaurar rápidamente el equilibrio en sus cuerpos.

"Tuvimos la idea de hacer que la insulina humana se parezca más a un caracol -dice Safavi-. Entonces, buscamos tomar algunas de las propiedades ventajosas del caracol e injertarlas en el compuesto humano".

Pensaron que esto era posible porque la insulina de caracol cónico tiene esencialmente la misma estructura básica que la insulina humana.

Sin embargo, se enfrentaron a un dilema: la insulina del caracol es mucho menos potente que la insulina humana. De hecho, sospechan que los humanos necesitarían de 20 a 30 veces más de la insulina de caracol cónico para reducir sus niveles de azúcar en la sangre.

En este nuevo estudio, el equipo buscó superar estos problemas. Primero, utilizaron técnicas de biología estructural y química medicinal para aislar cuatro aminoácidos que ayudan a que la insulina de caracol se una al receptor de insulina. Luego, crearon una versión truncada de una molécula de insulina humana sin la región responsable del agrupamiento.

El equipo integró versiones modificadas de estos aminoácidos en la molécula humana con la esperanza de crear un híbrido que no aglutina y une el receptor de insulina humana con alta potencia.

En pruebas con ratas de laboratorio, esta molécula de insulina híbrida, que los científicos llaman "mini-insulina", interactuó con los receptores de insulina de una manera que la insulina de caracol cónico no hace.

Estas nuevas interacciones unen la mini-insulina a los receptores de insulina en el cuerpo de la rata con la misma fuerza que la insulina humana normal. Como resultado, la mini-insulina tenía la misma potencia que la insulina humana, pero actuó más rápido.

"La mini-insulina tiene un potencial tremendo -señala Chou-. Con solo unas pocas sustituciones estratégicas, hemos generado una estructura molecular potente y de acción rápida que es la insulina más pequeña y completamente activa hasta la fecha. Debido a que es tan pequeña, debería ser fácil de sintetizar, convirtiéndola en un candidato principal para el desarrollo de una nueva generación de terapias con insulina".