Un fármaco experimental para tratar la leucemia logra revertir la memoria de trabajo en un modelo murino de esquizofrenia (Neuron)


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Investigadores de la Universidad de Columbia (Estados Unidos) han restaurado la memoria de trabajo normal en un modelo de esquizofrenia en ratones adultos, eliminando así un síntoma central del trastorno que en las personas ha demostrado ser prácticamente imposible de tratar, según publican en Neuron.

La memoria de trabajo es un proceso cerebral fundamental que se utiliza para retener y recuperar información sobre la marcha, como recordar un nuevo número de teléfono el tiempo suficiente para marcarlo. Está gravemente afectada en personas con esquizofrenia, lo que altera su razonamiento, percepción y toma de decisiones.

Al reutilizar un fármaco actualmente en desarrollo para la leucemia, el equipo reparó las células cerebrales disfuncionales de los ratones, devolviendo esas células y la memoria de trabajo a un estado completo y saludable.

Estos resultados desafían la creencia generalmente aceptada de que las alteraciones celulares que subyacen a los problemas de memoria en la esquizofrenia no pueden repararse una vez que surgen los síntomas. También constituiría una enorme promesa para tratar a los más de 21 millones de personas en todo el mundo que están diagnosticadas de esta enfermedad psiquiátrica.

"Se cree que la esquizofrenia es un trastorno del neurodesarrollo que comienza años antes de que realmente se pueda diagnosticar, lo que hace que los aspectos subyacentes de la enfermedad sean extremadamente difíciles de entender y tratar -explica Joseph Gogos, autor principal del artículo-. El estudio muestra un camino prometedor: una forma de utilizar el conocimiento de los estudios genéticos para identificar medicamentos que restablecen la función cognitiva y celular normal en el cerebro adulto después del inicio de la enfermedad".

Para este estudio, el equipo se centró en el gen SETD1A, que produce una proteína que puede regular o cambiar la actividad de otros genes. Los científicos saben desde hace tiempo que este gen es importante para que los embriones crezcan adecuadamente. Pero en 2014, Gogos y colegas descubrieron que las mutaciones en SETD1A también están asociadas a la esquizofrenia en humanos.

Examinaron el comportamiento de los ratones con genes SETD1A que producen la mitad de la proteína que de costumbre, para imitar las observaciones en los pacientes. En comparación con los ratones normales, estos animales presentaban los déficits de memoria reveladores asociados con la esquizofrenia y tenían dificultades para navegar en un laberinto simple.

Las neuronas de la corteza prefrontal de los animales, una región cerebral crítica para la memoria y los comportamientos complejos, se veían muy diferentes en estos ratones. Normalmente, las neuronas en esta región tienen ramas extensibles. Utilizan estas ramas para conectarse con otras neuronas y comunicarse con sus vecinos celulares. Pero las ramas neuronales de los ratones deficientes en SETD1A eran cortas y atrofiadas.

"Los axones deformes de las neuronas les impidieron hacer las conexiones necesarias con las neuronas cercanas a ellas o en otras partes del cerebro", señala Jun Mukai, coautor del artículo.

Buscando formas de reparar las células, el equipo comenzó a pensar en formas de manipular SETD1A. Gogos y su laboratorio se asociaron con el investigador principal y genetista del Instituto Zuckerman, Stavros Lomvardas, para desentrañar el papel de SETD1A en el cerebro.

"Encontramos que SETD1A es una multitarea genómica -apunta Enrico Cannavó, coautor del artículo-. A veces, SETD1A activa un gen, mientras que otras lo desactiva. Esta capacidad de aumentar y disminuir la actividad del gen hace que SETD1A sea complicado de estudiar".

Para complicar aún más este trabajo, no hay medios conocidos para manipular SETD1A farmacológicamente, por lo que el equipo identificó una solución alternativa. Encontraron otro gen llamado LSD1. Cuando se apaga, este gen anula los efectos nocivos de SETD1A.

"A las pocas semanas de administrar un inhibidor de LSD1, la memoria de los animales mejoró dramáticamente -recuerda Mukai-. Aún más sorprendente fue lo que observamos en los cerebros de los animales: sus axones crecieron en patrones similares a lo que vemos en un cerebro de ratón sano".

Esta observación demostró que el inhibidor de LSD1 no solo actuaba sobre los déficits de memoria relacionados con la esquizofrenia, sino también sobre los mecanismos moleculares subyacentes que los impulsan. "Estos resultados también aclaran un nuevo papel de SETD1A en el cerebro -apunta Cannavó-. Hemos encontrado pruebas definitivas de que no solo guía el desarrollo temprano, sino que también respalda las funciones continuas en el cerebro adulto, como el crecimiento axonal".