Un derivado de la vitamina A mata selectivamente las células madre del cáncer de hígado (PNAS)


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Se había descubierto que el retinoide acíclico, un compuesto artificial derivado de la vitamina A, previene la recurrencia del carcinoma hepatocelular (HCC), la forma más común de cáncer de hígado. Ahora, en una investigación publicada en Proceedings of the National Academy of Sciences, científicos han descubierto que el compuesto se dirige a una clase de células madre cancerígenas, lo que les impide dar lugar a nuevos tumores.

Una de las razones de la alta mortalidad asociada al HCC es su elevada tasa de recurrencia. La cirugía y otros tratamientos son inicialmente efectivos, pero el cáncer a menudo recae. Como resultado, los investigadores han buscado formas de prevenir las recidivas, y recientemente se ha encontrado que el retinoide acíclico es efectivo para detener la recurrencia de tumores, pero había incertidumbre sobre cómo funciona.

Para encontrar pistas, un grupo de investigación dirigido por Soichi Kojima, del Centro RIKEN de Ciencias Médicas Integrativas, en Japón, analizó el transcriptoma de las células que habían estado expuestas al retinoide acíclico, y descubrió que, comparadas con las células de control no tratadas, tenían baja expresión de MYCN, un gen que a menudo se expresa en tumores y se correlaciona con un mal pronóstico.

Experimentos adicionales, que implicaron reprimir deliberadamente la expresión del gen en células cancerígenas, mostraron que la reducción en la expresión de MYCN conducía funcionalmente a una progresión del ciclo celular, proliferación y formación de colonias más lenta, y a una mayor muerte celular, lo que implica que la acción del retinoide acíclico en MYCN estaba frenando el crecimiento del cáncer.

Luego, el grupo se centró en el papel de las células madre del cáncer: células específicas que pueden sobrevivir los efectos de la quimioterapia y otros tratamientos y luego diferenciarse en nuevas células tumorales, lo que conduce a la recidiva. Descubrieron, de hecho, que la alta expresión de MYCN se correlacionaba con la expresión de una serie de marcadores que están asociados con las células madre del cáncer.

"La parte más interesante de nuestro hallazgo -destaca Kojima- es cuando observamos diferentes subpoblaciones de células cancerosas heterogéneas. Encontramos un grupo específico de células madre de cáncer positivo a EpCAM, donde se elevó el MYCN. Nos preguntamos si tal vez la clave del efecto del retinoide acíclico fue su capacidad para atacar estas células madre de cáncer hepático".

De hecho, los experimentos revelaron que cuando se exponían a retinoide acíclico, de una manera dependiente de la dosis, las células positivas para EpCAM se agotaron selectivamente. Para evaluar si esto tenía importancia clínica, tomaron biopsias hepáticas de pacientes a los que se les había administrado retinoide acíclico tras una cirugía de cáncer de hígado, y encontraron que en cuatro de los seis que habían recibido una dosis más alta de 600 mg/día en lugar de 300 mg/día, hubo niveles reducidos de expresión de MYCN, lo que sugiere que la expresión de MYCN en respuesta al retinoide acíclico podría ser una parte importante de la diferencia en la recurrencia observada en los ensayos.

Finalmente, analizaron los datos del Atlas del Genoma del Cáncer y encontraron que la expresión elevada de MYCN se correlacionaba con un pronóstico dramáticamente peor. "Es notable que el retinoide acíclico se dirige claramente a una determinada categoría de células madre del cáncer, y esto nos proporciona pistas importantes para disminuir la recurrencia del cáncer y curar verdaderamente a los pacientes. Estamos esperando a ver qué datos clínicos nos mostrarán", subraya Kojima,

Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase 3 de retinoide acíclico en Corea del Sur, Taiwán y Singapur para evaluar la capacidad del medicamento para prevenir la recidiva del HCC.