SEOM 2022 - Teragnosis y nuevas dianas moleculares en cáncer de próstata avanzado

El cáncer de próstata es una de las neoplasias con mejor pronóstico. Los pacientes diagnosticados por esta enfermedad entre los años 2008 y 2013 en España tuvieron una supervivencia neta estandarizada por edad del 90 %, según la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN).^[2]

No obstante, entre un 15 y un 20 % de los pacientes con esta neoplasia reciben el diagnóstico en fase avanzada (con extensión a órganos vecinos o a distancia y a ganglios linfáticos) y en ellos el pronóstico es mucho peor.

La teragnosis es un concepto novedoso que va haciéndose un hueco cada vez mayor en el ámbito de la oncología. Consiste en la administración simultánea de una terapia dirigida junto con un marcador diagnóstico. Dicho marcador puede ser un isótopo radiactivo, que libera radiación gamma o beta. En el reciente Congreso de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), Joan Carles Galcerán, Jefe de Sección del Servicio de Oncología del Hospital Vall d'Hebron y coordinador de la Unidad de Genitourinario, Sistema Nervioso Central, Sarcomas y Origen desconocido, ha explicado el potencial de la teragnosis para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado.

En la actualidad, destacan dos ejemplos de teragnosis en este campo: Lutetium 117 [¹⁷⁷Lu]-PSMA-617, una terapia dirigida con lutecio que administra radiación de partículas beta a las células que expresan antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) y a su microambiente circundante. Y 68Ga-PSMA-11 PET/CT, galio que emite positrones en torno a las células PSMA positivas y que permite visualizar mediante tomografía por emisión de positrones y tomografía axial computarizada (PET/TAC) tumores con más sensibilidad que las imágenes estándar. Esto permite detectar con más sensibilidad recidivas del cáncer de próstata y localizar los tumores en el cuerpo.

El Dr. Carles señala que gracias a las moléculas como las anteriores es posible no solo identificar la enfermedad, sino también, establecer un tratamiento dirigido a los enfermos, conocer el estadio del tumor y si hay recurrencias: "Esto es evidente tanto en el diagnóstico de enfermedad de alto riesgo como en recidivas clínicas después de un tratamiento radical local". Además, también son de utilidad para monitorizar la respuesta al tratamiento y establecer un pronóstico más certero.

Uno de los ensayos clínicos más relevantes sobre teragnosis en cáncer de próstata es el estudio TheraP.^[3] Este, ensayo en fase 2, aleatorizado, multicéntrico, no cegado, evaluó la seguridad y la respuesta PSA de ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 en comparación con cabazitaxel (el tratamiento estándar) en 200 hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. La terapia con radioligando provocó menos eventos adversos de grado 3 y 4 (graves y con riesgo para la vida) que cabazitaxel y consiguió una mayor reducción de PSA (prácticamente el doble). Los autores afirman que ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 es una nueva clase de terapia efectiva y que puede ser una potencial alternativa a cabazitaxel. 

Otro estudio relevante en este campo es el estudio VISION.^[4] Un ensayo en fase 3, internacional, en el que se valoró la eficacia de ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 o el tratamiento estándar en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, que ya habían recibido antes al menos un inhibidor de la ruta del receptor de andrógenos y uno o dos tratamientos con taxanos. Además, contaban con imágenes previas de PET positivas para 68Ga-PSMA-11. Se realizó un seguimiento medio de 21 meses. La terapia con ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 consiguió aumentar la supervivencia libre de progresión (basada en imágenes) a 8,7 meses (con respecto a 3,4 meses) y la supervivencia general (a 15,3 meses, con respecto a 11,3) al añadirse a la terapia estándar. Sin embargo, la incidencia de eventos adversos de grado 3 o superior fue mayor (un 52,7 % comparado con el 38 % del tratamiento estándar), sin cambios en la calidad de vida. 

En cuanto a nuevas terapias moleculares en el tratamiento del cáncer de próstata, destaca EPI-001: un inhibidor selectivo de la actividad transcripcional del receptor de andrógenos, derivado de una alga australiana. Uno de sus principales problemas es la toxicidad hepática. A partir de esta molécula, se han creado otras moléculas derivadas que puedan tener más utilidad terapéutica. La más reciente es EPI-7386 que es más potente que EPI-002 in vitro.^[5] Otra molécula interesante es ODM-208, un inhibidor de CYP11A1 (perteneciente a la familia del citocromo P450): detiene la progresión del cáncer de próstata al bloquear la biosíntesis de esteroides. En estos momentos, hay un ensayo en fase 3 en marcha para evaluar a esta molécula.^[6] 

ARV-110 es otro fármaco que ha recibido gran interés. Se trata de un degradador del receptor de andrógenos, que solamente actúa sobre las mutaciones en puntos concretos de dicho receptor.^[7] Su toxicidad es escasa y se ha visto una actividad importante (de reducción de PSA) en enfermos previamente tratados.

Otras opciones terapéuticas que se están evaluado es inhibir dos rutas moleculares de forma simultánea para potenciar el efecto antitumoral. Con esta idea, se están probando inhibidores de ciclinas con inhibidores del receptor de andrógenos o inhibidores de PI3K/AKT y del receptor de andrógenos.

El oncólogo finaliza la presentación explicando que a pesar de los avances de los tratamientos y las mejoras en los resultados clínicos, sigue existiendo una necesidad clínica importante de nuevos fármacos. Por ahora, la inmunoterapia funciona solo en un subgrupo muy limitado de pacientes. Para llegar a implementar la medicina de precisión en la práctica clínica es necesario la selección apropiada de los pacientes en los ensayos clínicos. También es fundamental comprender los diferentes mecanismos relacionados con el receptor de andrógenos y sus cofactores. "Creo que la teragnosis se va a implementar cada vez más y considero importante que entre todos diseñemos estudios clínicos que realmente sean beneficiosos y que vayamos evolucionando hacia la medicina de precisión."