SEOM 2022 - La biopsia líquida como método de cribado del cáncer: ¿realidad o ciencia ficción?

Gracias al desarrollo progresivo de diversas técnicas moleculares se han producido avances notables a la hora de identificar cada vez más mutaciones, con una mayor sensibilidad.^[2] En ese sentido, ¿la biopsia líquida como método de cribado del cáncer podría ser hoy una realidad o es aún una técnica que entra en el terreno de la ciencia ficción? La doctora Beatriz Bellosillo Paricio, Jefa de Sección del Servicio de Patología del Hospital del Mar (Barcelona) e investigadora en clínica aplicada a neoplasias hematológicas ha presentado en el reciente congreso de la Sociedad Española de Oncología (SEOM) los avances más relevantes en torno a la biopsia líquida y cuáles son los retos a los que se enfrenta esta técnica.

Bellosillo explica que "la biopsia líquida ya es una realidad para muchos de nosotros en determinadas situaciones y estamos aprovechando esa propiedad que tienen las células de liberar su material genético a los fluidos corporales. Tenemos el ADN normal, pero también tumoral, circulando por los diferentes fluidos biológicos. Estamos empezando a trabajar con la biopsia líquida para analizar esas alteraciones moleculares que necesitamos para tomar decisiones terapéuticas en aquellos pacientes en los que no tenemos biopsia".

Uno de los primeros trabajos publicados que evaluó la utilidad de la biopsia líquida para detectar diferentes estadios de cáncer de pulmón apareció en la revista Nature en 2020.^[3] Los investigadores se centraron en la búsqueda exclusiva de mutaciones. Al validar los resultados con una cohorte independiente, se observó que este método ofrecía una sensibilidad muy alta a la hora de detectar el cáncer en pacientes con un tumor en fase avanzada (estadio III). Sin embargo, la sensibilidad disminuía de forma significativa en fases más tempranas, especialmente en el estadio I.

Este tipo de enfoque cuenta dos importantes limitaciones: los paneles de tecnologías de secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés) solo incluyen un grupo concreto de genes, por lo que múltiples mutaciones presentes en tumores pueden quedarse fuera. Además, cuando la cantidad de ADN tumoral circulante es muy baja, la técnica puede no ser lo suficientemente sensible como para detectarlo. Por otra parte, en ocasiones, la biopsia líquida puede arrojar falsos positivos de cáncer debido a la hematopoyesis clonal: se detecta gran cantidad de ADN circulante procedente de células de la sangre que van acumulando mutaciones con la edad, pero que no son tumorales.

A la vista de las limitaciones de analizar solo las alteraciones genéticas en la biopsia líquida, nuevas investigaciones han incorporado también el estudio de biomarcadores proteicos. Sobre este enfoque, Bellosillo presenta el estudio DETECT-A. Su objetivo era evaluar la biopsia líquida, en combinación con la tomografía con emisión de positrones y la tomografía axial computarizada (PET-TAC), como método de cribado de múltiples tipos de cáncer, durante la práctica clínica cotidiana, en más de 10.000 mujeres de entre 65 y 75 años sin antecedentes de esta enfermedad. La prueba de sangre empleada, denominada CancerSEEK, tiene la capacidad de identificar 9 biomarcadores proteicos y 16 genes y 61 fragmentos de ADN circulante.

En el transcurso de un año, 96 mujeres recibieron el diagnóstico de cáncer. El test de sangre sirvió para detectar neoplasias (de distinto tipo) en 26 pacientes, mientras que la adición del cribado convencional detectó 24 casos más. En 9 de ellas se extirpó el tumor mediante cirugía, gracias a la identificación previa mediante la biopsia líquida y el PET-TAC. Ni el test sanguíneo ni el cribado convencional sirvieron para detectar 46 tumores. Así que la estrategia contaba con tan solo un 25 % de sensibilidad en la detección. Aun así, la doctora Bellosillo señala que "el test permitió detectar cánceres que muchas veces no son objeto de programas de cribado como puede ser el cáncer de ovario".

Ante las limitaciones de la biopsia líquida de biomarcadores proteicos y secuencias de ADN circulantes, un nuevo enfoque ha aparecido en los últimos años: el análisis de los perfiles de metilación del ADN. Las células tumorales poseen patrones de metilación diferentes de las células convencionales y estas diferencias pueden utilizarse para identificar a las primeras mediante pruebas sanguíneas. Esta estrategia cuenta con la ventaja de que los perfiles de metilación suelen ser específicos del tejido, lo que permite identificar el tumor y su origen con más facilidad.

En 2021, un estudio a gran escala de validación clínica, demostró que un test sanguíneo basado en el análisis de perfiles de metilación mostraba una gran especificidad y precisión a la hora de identificar el origen células tumorales, para múltiples tipos de cáncer. Sin embargo, la sensibilidad seguía siendo baja, especialmente para algunos tipos de cáncer como de próstata o renal, sobre todo en estadios iniciales.^[4] Otra investigación similar se presentó en el congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés) de este año: el estudio PATHFINDER. En este estudio se reclutaron a 6.000 voluntarios a los que se les siguió durante 1 año. Se analizó el perfil de metilación del ADN circulante. Aunque los resultados mostraron una alta especificidad, el porcentaje de detección de tumores rondaba el 29-30 %. 

Al estudio del perfil de metilación se ha sumado otro método recientemente en la biopsia líquida: el análisis de los fragmentos de ADN, los puntos de corte de esta molécula. Estos fragmentos no se dan en muchas ocasiones al azar, sino que los cortes varían en función de los tejidos. En el ADN circulante de los pacientes con cáncer se observan patrones de fragmentación diferentes de los controles sanos y esto es un conocimiento que puede explotarse para mejorar los resultados de los tests sanguíneos de cáncer.^[5]

En conclusión: las estrategias actuales de biopsia líquida como método de cribado del cáncer combinan cada vez más elementos (secuenciación de ADN, biomarcadores proteicos, perfiles de metilación, fragmentómica...) para aumentar su sensibilidad.  Aunque esta capacidad diagnóstica ha ido en aumento mediante este enfoque múltiple, sigue siendo insuficiente para tumores en estadios iniciales en la rutina clínica. Ante la pregunta: "¿Es la biopsia líquida para la detección temprana del cáncer ciencia ficción?", la doctora Bellosillo manifiesta que: "Mi visión es que hoy todavía sí que lo es, pero creo que es solo cuestión de tiempo que no lo sea". Al igual que las videoconferencias son hoy una realidad cotidiana, presentadas como ciencia ficción en películas como 2001: una odisea en el espacio (1968), la especialista cree que la biopsia líquida será también una realidad en el futuro.