SEOM 2022 - ¿Es el momento de la medicina de precisión en el cáncer microcítico de pulmón?

La supervivencia neta a 5 años del diagnóstico de un tumor de pulmón sigue siendo baja, a pesar de los avances en los tratamientos.  Esta supervivencia es del 12 % en los hombres y del 18 % en las mujeres, según la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN).^[2] Sin embargo, cuando se trata de un cáncer de pulmón de células pequeñas o microcítico (el 15 % de las neoplasias de pulmón), el pronóstico es aún peor. Este se caracteriza por su rápido crecimiento, por la aparición temprana de metástasis generalizadas y porque puede ir acompañado de un síndrome paraneoplásico endocrino. Además, por la edad generalmente avanzada de los pacientes, es frecuente la presencia de comorbilidades.^[3] La supervivencia global desde el diagnóstico está en torno a los 9,5 meses. Y solo el 6,6 % de los pacientes llega a vivir más de 2 años. 

Ante este desolador panorama, ¿es posible avanzar hacia una medicina de precisión, un tratamiento más personalizado y efectivo, en el cáncer microcítico de pulmón? Noemí Reguart, oncóloga del Hospital Clínic de Barcelona e investigadora del grupo Genómica traslacional y terapias dirigidas en tumores sólidos del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), explica en el reciente congreso de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) las últimas novedades sobre este campo.

La especialista aconseja pensar en el cáncer microcítico como una neoplasia con perfiles transcripcionales, de forma similar a como se hace con el cáncer de mama: "Si pensamos cómo estos perfiles pueden definir factores pronósticos, cómo tratar a las pacientes, creo que ese es el camino futuro del carcinoma de pulmón de célula pequeña, pero nos tenemos que habituar a ello y no va a ser fácil".

En los últimos 20 años ha habido relativamente pocos avances en el tratamiento del cáncer de pulmón de célula pequeña. El principal ha sido la introducción de la inmunoterapia en primera línea. En segunda línea, topotecán (quimioterapia). Por otro lado, lurbinectedina se ha aprobado recientemente en Estados Unidos para la enfermedad de forma secundaria, aunque siguen existiendo dudas sobre su eficacia.

Las opciones terapéuticas actuales para el cáncer microcítico de pulmón son escasas: quimioterapia basada en platino en primera línea en combinación con etopósido, e inmunoterapia (atezolizumab o durvalumab). Por otra parte, la radioterapia puede estar recomendada para mejorar el control local del tumor y mejorar la supervivencia de algunos pacientes. Para el tratamiento en segunda línea, cuando existe metástasis, lo que determina la elección es el tiempo de recidiva del tumor. Según esta característica, estarían topotecán, lurbinectedina o probar con regímenes previos.^[4,5] 

El beneficio absoluto de las inmunoterapias es limitado: han conseguido aumentar la esperanza de vida de los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en unos meses. Sin embargo, Reguart resalta que gracias a ellos "tenemos largos supervivientes, un 15 o 18 % de los pacientes, que pueden estar vivos a los tres años de tratamiento". Estos tratamientos de inmunoterapia se han ido introduciendo poco a poco en los hospitales de Europa (fueron aprobados recientemente), como estrategias terapéuticas de primera línea.

La oncóloga explica que conocer la biología del tumor microcítico de pulmón resulta esencial para avanzar en su tratamiento: “Realmente, lo que caracteriza el cáncer de pulmón de célula pequeña es la diferenciación transcriptómica” (el conjunto de moléculas de ARN que se presentan en estas). En ese sentido, recientes investigaciones han podido clasificar dicho tumor en cuatro grupos por la expresión diferencial de cuatro genes principales: ASCL1, NEUROD1, YAP1 y POU2F3.^[6,7]

Se ha observado que aquellos cánceres en los que destaca ASCL1 se producen niveles más altos del ligando similar a delta 3 (DLL3). Esta proteína está implicada en procesos inflamatorios del estroma y se encuentra de forma abundante en la superficie de las células que componen el cáncer microcítico de pulmón, en comparación con las células normales. Esto ha motivado la investigación de anticuerpos que se dirijan a esta molécula como diana.

Los ensayos en fase 3 CASPIAN,  IMpower133, KEYNOTE-604 y ASTRUM-005  han resultado fundamentales para entender cómo los diferentes subtipos transcripcionales de tumores microcíticos de pulmón responden de forma distinta al tratamiento. También han ayudado a identificar qué pacientes podrían ser largos supervivientes a través de dichos biomarcadores.^[8,9,10,11] Además, las actuales líneas de investigación se dirigen a múltiples procesos (reparación del daño en el ADN, proteínas de la membrana plasmática, procesos de transcripción...) de las células tumorales para identificar potenciales dianas terapéuticas.

Reguart concluye su presentación reconociendo que "el cáncer de pulmón aún no es ejemplo de medicina personalizada, pero creo que estamos llegando ahí, las puertas abiertas están ya abiertas. Tenemos aún que responder y superar muchos retos en esta enfermedad". Entre ellos se encuentran las muchas lagunas de conocimiento en la comprensión de la biología compleja y heterogénea del cáncer microcítico de pulmón.

Sin embargo, los subtipos transcripcionales de este cáncer podrían ayudar a identificar subgrupos con distintas vulnerabilidades terapéuticas, aunque se necesitan más datos. La oncóloga se despide con un mensaje optimista: "Creo que tenemos muchas oportunidades con nuevas terapias dirigidas para receptores de membrana DLL-3 y anticuerpos conjugados que pueden dar resultados futuros y presentes prometedores".