SEOM 2022 - Cáncer de cérvix: ¿Nuevo estándar en primera línea?

  • Esther Samper Martínez
  • Cobertura de Congreso
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Cada año, se diagnostican más de 600.000 casos de cáncer de cuello uterino en el mundo y más de 340.000 mujeres mueren por esta neoplasia, que es la segunda causa de muerte por cáncer en mujeres menores de 60 años. En España, un país con baja prevalencia de esta enfermedad, se estimaron 673 muertes en 2020.[1

El cáncer de cérvix es de los pocos cánceres que tiene una causa principal conocida y prevenible: la infección persistente por el virus del papiloma humano (VPH), que está implicada en el 99,7 % de los casos.[2] Gracias a la prevención primaria mediante la vacuna y a la prevención secundaria mediante el cribado por citología y determinación del VPH es posible reducir de forma significativa el riesgo de padecer o morir por cáncer de cérvix. 

Purificación Estévez García, oncóloga del Hospital Virgen del Rocío e investigadora del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS), explica en el reciente Congreso de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) las novedades terapéuticas en torno al cáncer de cérvix. La especialista aclara: "En cuanto al tratamiento de primera línea, de lo único que disponíamos hasta 2010 eran recomendaciones de quimioterapia, fundamentalmente basada en platino, que nos daba un resultado de supervivencia muy pobre, en torno a los trece meses, y por tanto, era necesario optimizar el tratamiento. Además, en segunda línea no teníamos un estándar. Sin embargo, en 2014 sí que se produjo un cambio de paradigma en el tratamiento". En ese año se aprobó el fármaco antiangiogénico bevacizumab para mujeres con cáncer de cérvix avanzado en Estados Unidos y, en 2017, en Europa.

Estévez señala que "el estudio GOG 240 demostró que añadir bevacizumab al esquema de quimioterapia (platino + paclitaxel/topotecán) permitía aumentar la supervivencia global de las pacientes hasta casi los 17 meses. Y además se reforzó el papel del platino como papel fundamental en esta enfermedad".[3] Desde entonces hasta ahora, se ha avanzado en el conocimiento de la biología del tumor, lo que ha abierto nuevas estrategias de tratamiento, fundamentalmente de la inmunoterapia, con un gran potencial frente al cáncer de cérvix por sus características: "El cáncer de cérvix, como un tumor inducido por el VPH y la infección viral, provoca la aparición de múltiples mecanismos que inducen un microambiente tumoral inmunosupresor con capacidad para evadir el sistema inmune, la inmunovigilancia". Revertir esta evasión mediante inmunoterapia podría ser la clave para mejorar el pronóstico de la enfermedad. 

Otra característica relevante de los tumores de cérvix es su expresión elevada del biomarcador "ligando 1 de muerte programada" (PD-L1), una proteína de superficie que ayuda en la evasión inmunitaria de las células neoplásicas. Esta sobreexpresión de PD-L1 es proporcionalmente mayor en tumores escamosos que en el adenocarcinoma.[4] Además, el microambiente tumoral tiene un impacto negativo en la supervivencia y la elevada carga mutacional (5-6 mutaciones por megabase) provoca una mayor presencia de nuevos antígenos, que pueden estimular al sistema inmunitario.

A partir de los datos anteriores, se desarrollaron múltiples estrategias de inmunoterapia. El primer estudio que aportó información relevante fue el ensayo en fase 2 KEYNOTE-158.[5] Este evaluó la eficacia y seguridad de pembrolizumab en cáncer cervical avanzado que había sido previamente tratado. Aunque no era un criterio de inclusión, se analizaron los grupos y vieron que el 84 % de las pacientes tenían tumores PD-L1 positivos basado en una puntuación combinada positiva (CPS), en la que se evalúa el número de células positivas PD-L1 (tanto del tumor, como de linfocitos y macrófagos) en relación con las células tumorales totales. 

Pembrolizumab consiguió una tasa de respuesta de más del 12 %. Estévez apunta que lo más llamativo del estudio fue “que todas las respuestas se produjeron en pacientes PL1 positivo, tres respuestas completas y nueve respuestas parciales. Esto dio lugar a que en 2018 la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobara pembrolizumab en esta indicación en cáncer de cérvix recurrente o metastásico, tratado con platino previamente, pero solo se aprobó para aquellas pacientes que eran PD-L1+ con CPS mayor o igual de 1". 

Años después, el ensayo en fase 3 EMPOWER ha vuelto a mostrar cierto beneficio de la inmunoterapia en cáncer de cérvix.[6] En este estudio se evaluaba cemiplimab en pacientes politratadas con cáncer cervical recurrente en comparación con una quimioterapia de segunda línea a elección del investigador (porque no había ningún estándar). La mediana de supervivencia global con cemiplimab fue de 12 meses en comparación con los 8,5 meses de la quimioterapia. Esta mejora de la supervivencia se daba independientemente del subtipo histológico y de la expresión de PD-L1 en los tumores. Hace unos días, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) recomendaba la extensión del uso de cemiplimab para pacientes adultas con cáncer cervical recurrente o metastásico y progresión de la enfermedad durante el tratamiento de quimioterapia con platino o después de este. 

Otro estudio relevante a la hora de valorar una inmunoterapia es el KEYNOTE-826. Este ensayo en fase 3, aleatorizado y doble ciego, incluyó a 617 pacientes con tumores de cérvix persistente, recurrente o metastásico que no habían recibido tratamiento previo, excepto quimioterapia/radioterapia previas. Las voluntarias se dividían en dos grupos, en uno recibían placebo, en el otro pembrolizumab. En ambos recibían el tratamiento estándar con quimioterapia basada en paclitaxel y platino y bevacizumab a criterio del investigador. El uso añadido de pembrolizumab aumentó de forma significativa la supervivencia libre de progresión de la enfermedad y la supervivencia general, independientemente de la expresión de PD-L1. Además, la toxicidad del fármaco fue limitada y dentro de lo esperable.

Estévez declara que, gracias a los estudios anteriores ya se considera que existe un nuevo estándar de tratamiento en primera línea de cáncer de cérvix: "la adición de pembrolizumab a quimioterapia más bevacizumab sí que aporta un beneficio tanto estadístico como clínicamente significativo, tanto en supervivencia global como supervivencia libre de progresión a las pacientes con cáncer de cérvix persistente, recurrente o metastásico. Eso da lugar a la aprobación de las agencias regulatorias. En octubre del 2021 fue aprobado por la FDA y en abril de 2022 se ha aprobado por la EMA”.

La especialista finaliza su presentación reflexionando sobre qué podemos esperar en el futuro: "Tenemos claro que la inmunoterapia está cambiando el manejo del cáncer de cérvix, con beneficio demostrado tanto en primera línea como en posteriores". Sin embargo, existen varios retos que superar, como son garantizar la accesibilidad a las terapias y la equidad para las pacientes. Por otro lado, falta por definir con más detalle el papel de PL1 como biomarcador. Estévez aclara que: "Parece que sí es predictor de respuesta, pero es verdad que pacientes PL1 negativas también se benefician del tratamiento. Tampoco tenemos claro si las tecnologías que estamos utilizando para determinar son las más adecuadas y hay mucha heterogeneidad entre los estudios". Serán los múltiples ensayos clínicos que se encuentran ahora mismo en marcha los que aclararán estas y otras preguntas en un futuro próximo.