SEN 2022 - ¿Qué aportan los cannabinoides a la medicina?

En la última década, la investigación médica de los cannabinoides ha experimentado un crecimiento notable, alentada por unas legislaciones más favorables a estas sustancias en multitud de países. Antonio Gil-Nagel, responsable de neurología del hospital Ruber Internacional de Madrid y referente internacional en epilepsia, explica en la reciente Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología (SEN) la utilidad terapéutica actual de diferentes cannabinoides y qué datos aportan las más recientes investigaciones al respecto.

Las alteraciones del sistema cannabinoide endógeno pueden contribuir a la fisiopatología de numerosas enfermedades neurológicas, como dolencias neurodegenerativas, trastornos del movimiento, esclerosis múltiple, traumatismos craneoencefálicos, ictus, epilepsia... Estas alteraciones se han detectado tanto en modelos animales como en necropsias cerebrales de diversas enfermedades y pueden ser modificaciones en la expresión de los receptores (como CB1 y CB2), o cambios en los niveles de cannabinoides. Sin embargo, el conocimiento científico sobre qué factores reguladores, genéticos y epigenéticos participan en estas alteraciones es todavía escaso.

El sistema endocannabinoide es, por tanto, un conjunto de potenciales dianas terapéuticas para múltiples dolencias y existen, además, un gran número de fitocannabinoides que pueden interaccionar con este. En el citado sistema se dan interacciones amplias y complejas entre los diferentes receptores y los cannabinoides y también con receptores de serotonina y gabaérgicos. Estas interacciones son complejas, con distintas afinidades, y, como explica el neurólogo "numerosas sustancias van a actuar sobre diferentes receptores y pueden dar lugar a efectos muy variables".

La historia de rimonabant muestra la dificultad que implica el uso de cannabinoides con finalidad terapéutica. Esta molécula, antagonista selectivo del receptor CB1, se aprobó inicialmente como inhibidor del apetito en el tratamiento de la obesidad. Sin embargo, tuvo que retirarse del mercado a partir de 2008 porque su consumo se asoció con trastornos psiquiátricos graves, tales como depresión y ansiedad, y un aumento de casos con pensamientos suicidas y suicidio. Estos efectos adversos podrían estar relacionados con la señalización del receptor CB1.

Una estrategia más prudente a la hora de actuar sobre el sistema endocannabinoide para tratar enfermedades sería la modulación alostérica de los receptores. Esta consiste en que la molécula se fija sobre otras moléculas relacionadas con el receptor para modularla de forma más suave, en lugar de activar o bloquear este de forma directa. Por ahora, este enfoque se encuentra en fase experimental.

Existen, en la actualidad, varios tratamientos basados en cannabinoides aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Los primeros en comercializarse fueron los cannabinoides sintéticos nabilona (estructuralmente similar al tetrahidrocannabinol [THC]) y el dronabinol (estructuralmente idéntico al THC). Se indicaron para las náuseas y vómitos graves asociados a la quimioterapia en pacientes oncológicos que no responden al tratamiento antiemético convencional y para la anorexia asociada a pérdida de peso en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La nabilona también se usa en la actualidad para tratar el dolor neuropático crónico.

Por otro lado, el cannabidiol (CBD) se aprobó en el tratamiento de crisis epilépticas en el síndrome de Lennox-Gastaut y Dravet en pacientes mayores de dos años, asociado a clobazam. Esta molécula también se usa en el control de las crisis en pacientes con esclerosis tuberosa de más de dos años de edad, asociado a otros fármacos. El nabiximols, una combinación de THC y CBD, se autorizó para el tratamiento sintomático de la espasticidad moderada-grave en esclerosis múltiple, cuando no se ha dado respuesta a otros tratamientos. También se está empezando a usar nabiximols para la espasticidad tras ictus isquémico.

Se ha observado que en la enfermedad de Parkinson disminuyen los niveles de CB1, mientras que aumenta la expresión de CB2 y los niveles de endocannabinoides. En estudios sobre modelos animales, tanto THC como CBD parecen tener efectos antiparkinsonianos. En estos momentos, se están realizando ensayos exploratorios en pacientes para evaluar el THC y la nabilona para reducir las discinesias inducidas por levodopa en el párkinson. El CBD también se está usando de forma experimental para mejorar la puntuación en escalas de calidad de vida en pacientes con esta dolencia.

Por otro lado, en modelos animales con enfermedad de Alzheimer, se ha observado que la activación del receptor CB1 podría inhibir la neurotoxicidad, pero también empeorar la reducción en la señalización de acetilcolina, empeorando el deterioro cognitivo. Por ahora, los estudios post mortem son contradictorios. Se cree que los niveles de endocannabinoides podrían tener una correlación inversa con la acumulación de placas de beta amiloide. El THC no ha demostrado mejoría de síntomas neuropsiquiátricos, mientras que la nabilona sí que mostró alivio de la agitación grave en un pequeño ensayo clínico (aunque provoca sedación como efecto adverso).^[1]

En la enfermedad de Huntington se ha detectado la pérdida de receptores CB1 y un aumento de la expresión de CB2. "La modulación del sistema endocannabinoide en algunos modelos podría tener efecto neuroprotector", sostiene Gil-Nigel. "Además, nabiximols podría reducir la distonía, mientras que CBD y nabilona no han demostrado un claro efecto terapéutico".^[2]  

En cuanto al glioblastoma multiforme, un ensayo clínico de fase 1B observó que el grupo tratado con nabiximols tenía una supervivencia del 83 % al año comparado con el 44 % del grupo placebo. Además, la mediana de supervivencia con esta molécula fue de 550 días frente a los 369 del placebo.^[3,4]

Debido a que el sistema endocannabinoide es muy complejo y participa en funciones fisiológicas tan diversas, supone un desafío actuar sobre dianas terapéuticas concretas y conseguir un efecto predecible, sin interferir en otras funciones. Gil-Nagel concluye su presentación sosteniendo que es necesaria más evidencia científica para validar estrategias terapéuticas.