SEMERGEN 2022- Cannabis medicinal: controversias y retos

Contexto histórico y social: fiscalización internacional

La utilización de estupefacientes es ancestral tanto en ocio como asociado a fines médicos. Así, en el siglo pasado se encuentran ejemplos de medicaciones antipiréticas, antitusivas y laxantes que contaban con estas sustancias (opio, cocaína y heroína) en sus composiciones, sin olvidar que hasta 1929 la Coca-Cola contenía cocaína y nuez de cola. 

Para evitar un tráfico ilícito o un mercado negro con estas sustancias se requiere un acuerdo internacional. Así surgió la primera Conferencia Internacional sobre Drogas  que tuvo lugar en 1909 impulsada por el Gobierno Chino, para responder a un problema de salud pública por la  importante dependencia de su población al opio. Pero no es hasta 1961 cuando se crea la Convención Única sobre Estupefacientes, el principal tratado internacional que conforma el marco legal internacional para el control de drogas, modificada en 1975 y vigente en la actualidad. La asamblea clasificó las sustancias de uso médico y científico con riesgo potencial de abuso en cuatro listas:

• Lista: I: incluye sustancias que son muy adictivas o de probable uso indebido, o que se pueden convertir en estupefacientes, sujetas a todas las medidas de fiscalización aplicables de acuerdo a los artículos de la Convención (morfina, oxicodona…). Permite el uso médico y con fines científicos. 
• Lista II: sustancias menos adictivas y cuyo uso indebido es menos probable.
• Lista III: preparados que contienen estupefacientes cuyo uso indebido y extracción del estupefaciente de base es compleja.
• Lista IV: elementos prohibidos, determinados estupefacientes de la lista I considerados como particularmente nocivos sujetos a medidas especiales de fiscalización (heroína, cocaína…).

Fruto de esa asamblea se crea en 1961 un órgano cuasi-judicial, la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes (JIFE) para el apoyo y vigilancia del cumplimiento de los Gobiernos con los acuerdos internacionales de fiscalización, que se encarga de publicar la Lista Amarilla, que contiene una versión actualizada de las drogas presentes en las listas de la Convención. Se define  entonces estupefaciente como “aquella sustancia natural o sintética, incluida en las listas I y II anexas a la Convención Única de 1961 o  las demás que adquieran tal consideración en el ámbito nacional por el procedimiento que reglamentariamente se establezca (art. 2 Ley 17/1967, en vigor)”.

En 1955 se incluyó el cannabis como sustancia fiscalizada y prohibida (en la lista I y la IV, equiparada a heroína y cocaína), argumentándose que la planta no contaba con ningún valor médico. En 2021 se elimina de la lista IV (donde están las sustancias prohibidas) porque algunas de sus preparaciones habían demostrado potencial terapéutico para el tratamiento del dolor y otras afecciones como la epilepsia o la espasticidad asociada a la esclerosis múltiple, sin ser particularmente responsable de producir efectos nocivos similares a los atribuibles a las sustancias incluidas en la lista IV de la Convención de 1961.

Es importante recalcar que solo ciertas partes del cannabis se encuentran fiscalizadas: la sumidades floridas o con fruto, su resina (hachís), y sus extractos y tintura. No así las raíces, semillas, tallos, esquejes o partes no unidas a las sumidades floridas. Posteriormente, en la Convención de Psicotrópicos de Viena, se incluyeron en la lista I cannabinoides obtenidos de forma sintética: el dronabinol, cannabidiol y otros cannabinoides minoritarios.

Situación legal en España

La legislación vigente en España deriva de los tratados anteriores, y tanto el cannabis como su extracto figuran en la lista I de estupefacientes. Sin embargo, no se han establecido programas de uso de esta sustancia con fines médicos. Los requisitos para su producción exigen una autorización preceptiva de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Además, se tiene que declarar cualquier destino salvo el cultivo industrial del cáñamo para la obtención de semillas, grano y fibra, aunque se trate de variedades de cannabis sativa con bajo contenido en tetrahidrocannabinol (THC, menor al 0,2 %).

“Estamos descubriendo el uso del cannabis medicinal, pero no nos olvidemos de sus efectos nocivos muchas veces derivados del uso con fines recreativos” comenta el experto, “actualmente estamos en un periodo de cambios legislativos orientados más a despenalizar que a generar un programa de uso terapéutico”. 

El sistema endocannabinoide 

El sistema endocannabinoide es una red compleja de receptores y transmisores implicados en diversas funciones sobre todo en el sistema nervioso. El cannabinoide es el compuesto químico que actúa sobre el anterior. Algunos son de origen natural, los endocannabinoides, derivados del ácido araquidónico, y los derivados de la planta del cannabis (fitocannabinoides), y otros son de origen sintético, desarrollados en el laboratorio para imitar los efectos de los anteriores. 

Tras un breve repaso fisiológico, el doctor Alonso pasó a comentar algunas de las funciones de este sistema, entre las que destaca el control del dolor y la respuesta frente al estrés (receptores en el tracto espinotalámico), procesos de memoria y aprendizaje (corteza e hipocampo), motivación, emociones y mecanismo de recompensa (hipotálamo y corteza límbica), regulación de la secreción hormonal, desarrollo neuronal, control del vómito, temperatura y apetito, control de la inmunidad… entre otras. 

Los receptores endocannabinoides más conocidos son el CB1 y el CB2.

• CB1 se localiza sobre todo en el sistema nervioso central. Es el responsable de efectos mediados por procesos neuronales y efectos secundarios psicoactivos.
• CB2 se encuentra en el sistema inmune principalmente. Presenta actividad antiinflamatoria al actuar sobre la respuesta inmune. En el dolor neuropático modula la actividad de las células gliales limitando la extensión del dolor. Además, no tiene efectos psicoactivos. 

La principal sustancia psicoactiva del cannabis y con potencial adictivo es el tetrahidrocannabinol (THC), agonista parcial de CB1 y CB2. Presenta lipofilia y atraviesa la barrera hematoencefálica, daña el desarrollo del sistema nervioso central y es soluble en leche materna. 

Por otra parte, el cannabidiol (CBD), tiene una actividad menor, con baja afinidad por CB1 y CB2, modulando la actividad del sistema endocannabinoide. Tiene potencial antiinflamatorio y anticonvulsivante, y se considera neuroprotector, con bajos efectos psicoactivos. Algunas de sus funciones podrían incluir el control de la epilepsia y uso en infecciones bacterianas.

Uso médico del cannabis: medicamentos cannabinoides

Actualmente el dronabinol (Marinol ©) está indicado por vía oral para las náuseas y vómitos, al igual que la nabilona (Cesamet ©) que también se incluye para estimular el apetito. El nabiximol (Sativex ©) es quizás el más conocido y se pauta en la espasticidad muscular y dolor en la esclerosis múltiple como un aerosol para mucosas. Por otra parte, el cannabidiol o CBD (Epidiolex ©) se usa en forma de aceite vía oral con indicación en la epilepsia en los síndromes de Lennox-Gastaut y Dravet para pacientes a partir de 2 años. 

En España los que están disponibles son el Sativex ©, Epidiolex © y la nabilona o dronabinol como medicamentos extranjeros, se autoriza su importación en casos excepcionales de esclerosis múltiple o como antieméticos en tratamientos oncológicos.

“Existen programas terapéuticos del cannabis en distintos países, a los que cada vez se van incluyendo más estados”, comenta Paredero.

Con respecto a esos proyectos, la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes insta a los Gobiernos a limitar las indicaciones de uso médico a aquellos casos donde existe evidencia científica, vigilar la prescripción, dispensación y el uso de cannabinoides para reducir al mínimo su desviación y uso indebido, y velar por que los programas no se utilicen para legalizar el cannabis con fines no terapéuticos.

Esta regulación no está exenta de ciertos aspectos que pueden inducir a confusión como permitir fumar cannabis con  fines “médicos”, o en indicaciones sin la evaluación de su seguridad y eficacia mediante ensayos clínicos controlados, así como no controlar la producción u oferta de cannabis y permitir el autocultivo terapéutico. 

Indicaciones aprobadas para uso y/o investigación

La más conocida es el dolor. Hay receptores en terminaciones nerviosas periféricas, ganglios dorsales y en el asta posterior, a parte de en el sistema nervioso central. Las lesiones neurales periféricas incrementan la expresión de CB1 y CB2 en médula y tálamo, áreas relacionadas con la transmisión del dolor. Por tanto el bloqueo de estos receptores reduce y modula esa actividad. Los posibles usos en estudio incluyen el dolor neuropático (indicación de tercera línea, pues falta evidencia), en el dolor oncológico (ha demostrado menor efecto que codeína pero mayor que placebo) y en el crónico no oncológico (similar a codeína con menor uso de fármacos de rescate). También posiblemente pueda utilizarse en dolor postoperatorio, o en dolor reumático (donde se ha observado mejoría del dolor al moverse, descansar, sueño o inflamación). El tema es controvertido. Se recomienda suspender cuando no hay mejora de la funcionalidad, calidad o reducción de la aflicción.

Otras posibles indicaciones en investigación son su utilización en cefaleas, en fibromialgia y en endometriosis, así como en enfermedades neurológicas como la Corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, párkinson o esclerosis lateral amiotrófica. Otros efectos demostrados se encuentran en la inhibición de emesis en los vómitos producidos por quimioterapia (dronabinol presenta efecto positivo similar a ondansetrón), como orexizante en la hiporexia asociada a cáncer o infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o incluso de forma tópica en el prurito de dermatitis atópicas graves, esclerodermia o esclerosis sistémica. 

“Todo esto está comenzando, los estudios llevan poco tiempo, por lo que tenemos que esperar para ver sus resultados” afirma el clínico.

Efectos adversos

Muchos de los efectos secundarios de los cannabinoides se derivan de su uso recreativo o de una posología aumentada. Entre los más frecuentes que se producen de forma aguda se distinguir la sequedad de boca, náuseas y vómitos, ojo rojo, alteraciones cardiíacas como la hipotensión y taquicardia, irritación de vía aérea, disminución de la función motora, e incremento de las sensaciones percibidas.

A nivel crónico, pueden presentar alteración del sistema inmunológico, incremento del riesgo de infarto o de fibrosis hepática en pacientes con hepatitis, aumento de la infertilidad, potenciación del apetito, sintomatología de bronquitis crónica y una posible mayor incidencia de cáncer de vejiga, pulmón y testículo en los preparados fumados. Consumidos en el embarazo también se han asociado a mayor prevalencia de prematuridad, bajo peso y aborto.

Contraindicaciones

Es importante recordar que se trata de sustancias estupefacientes con implicación en el sistema nervioso, por lo que una historia familiar o personal de trastornos psiquiátricos, sobre todo de tipo psicótico o esquizofrenia, representaría una contraindicación a su uso.

También, en sujetos con antecedentes de abuso de sustanciasdebería evaluarse cuidadosamente su uso o directamente contraindicarse. Igualmente en aquellos pacientes con alteraciones cardiíacas (arritmias, insuficiencia coronaria o isquémica establecida), en la conducción, en el embarazo o lactancia, y en menores.

Evidencia científica 

Los estudios actuales presentan ciertas limitaciones que exigen cautela a la hora de interpretar sus resultados: en general, se han realizado con tamaños muestrales insuficientes y con seguimiento por periíodos breves. “La evidencia es de baja a moderada”, comenta el doctor Alonso. Faltan estudios de calidad que demuestren la evidencia en su uso, además de la seguridad sobre todo a largo plazo. “Un mayor conocimiento puede abrir un campo de posibles nuevos tratamientos en múltiples enfermedades”, concluye.