SEIMC 2022 – La medicina de precisión contra la resistencia a antibióticos

  • Dra. Esther Samper

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La diversidad es un elemento omnipresente en la práctica clínica: en el genoma, en el entorno, en los hábitos y estilos de vida de los pacientes… La medicina de precisión aborda la variabilidad en cada individuo para ofrecer un diagnóstico y tratamiento más ajustado y su presencia es cada vez más clara en áreas como la oncología, la neurología o la cardiología. Entre los múltiples objetivos de este enfoque personalizado, se busca optimizar los tratamientos, minimizar el riesgo de efectos adversos, facilitar el diagnóstico precoz o determinar la predisposición a sufrir una determinada enfermedad. En ese sentido, las tecnologías genómicas, como las técnicas de secuenciación masiva, o herramientas como CRISPR-Cas9 resultan clave para el futuro de la medicina personalizada.

Jesús Oteo Iglesias, especialista en Microbiología y director del Centro Nacional de Microbiología (CNM), explica en el reciente congreso de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) diversos proyectos de medicina de precisión encaminados a reforzar la lucha contra el grave problema de las resistencias a antibióticos.

Como apunta Oteo, las enfermedades infecciosas cuentan con una mayor complejidad, porque a la diversidad propia del paciente se suma la diversidad del microorganismo patógeno, lo que influye además en la interacción entre ambos. Así, el antibiograma y los tratamientos antibióticos dirigidos (según la especie, la sensibilidad a antimicrobianos, tipo de infección, características del paciente…) suponen una aplicación establecida de la medicina de precisión desde hace décadas. Sin embargo, múltiples herramientas en la actualidad podrían reforzar aún más la medicina personalizada frente a los patógenos multirresistentes.

La monitorización terapéutica de fármacos (TDM), en la que se consideran múltiples factores farmacocinéticos y farmacodinámicos, es una estrategia con gran potencial para incrementar la efectividad de los antibióticos y minimizar la toxicidad[1]. Por sus costes y necesidad de personal entrenado, esta herramienta estaría especialmente indicada en aquellos pacientes más complejos como los que sufren obesidad, infecciones complejas o por bacterias multirresistentes o se encuentran en estado crítico. Para ayudar en la dosificación de los antibióticos, existen en el mercado múltiples programas informáticos que estiman la exposición al fármaco y dan recomendaciones[2]. No obstante, se necesitan ensayos clínicos que valoren los pros y contras de aplicar la monitorización terapéutica para diversos tipos de antibióticos, más allá de aquellos donde ya se utiliza (aminoglucósidos y glucopéptidos).

Una tecnología que podría ayudar en los programas de optimización de uso de los antibióticos (PROA) son los biosensores basados en microagujas que se podrían implantar en la piel para el control de antibióticos en tiempo real[3]. El Dr. Oteo señala que esta herramienta “podría ser el primer paso para poder establecer sistemas de administración automatizada de antibióticos, con bombas de infusión y sistemas de retroalimentación, como los que se utilizan ya en diabetes para la administración de insulina”.

La inteligencia artificial también podría ser una tecnología valiosa para los programas de optimización. Oteo expone que “habría que ir un paso más allá en la implementación de la inteligencia artificial a través de los sistemas de apoyo a la decisión clínica”. Esta tecnología orientaría en la administración de antimicrobianos mediante el uso de multitud de datos extraídos de la historia clínica electrónica. Sin embargo, hay grandes desafíos que superar a la hora de crear estas herramientas, como el riesgo de introducir datos erróneos, la dificultad en introducir datos complejos como las resistencias a antibióticos y la variabilidad que existe a nivel geográfico e institucional.

La genómica también es una herramienta con mucho potencial para identificar el grado de resistencia a antibióticos de determinadas bacterias a partir del estudio de mutaciones en genes cromosómicos y adquiridos. En la ponencia, el especialista explica un estudio de prueba de concepto en el que se evalúa la sensibilidad a varios antibióticos de diferentes cepas de Pseudomona aeruginosa mediante el análisis de secuencias del genoma asociadas a resistencia[4]. Los investigadores encontraron que este sistema tenía una alta capacidad para predecir la sensibilidad de las bacterias a partir de datos genómicos.

Por otro lado, en Estados Unidos, existe un centro de bioinformática (PATRIC), financiado por el Instituto Nacional de Alergias Y Enfermedades Infecciosas (NIAID), en el que trabajan con modelos de aprendizaje automático para predecir la resistencia a antimicrobianos de diferentes especies de bacterias (entre ellas, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis…). Estos modelos, que trabajan con datos genómicos asociados a fenotipos de resistencia a antibióticos, han llegado a identificar resistencias sin tener un conocimiento previo de los mecanismos detrás[5].

Otro factor que debe considerar la medicina de precisión en las enfermedades infecciosas es la microbiota[6]. Jesús Oteo explica que no solo el microorganismo patógeno interacciona con el hospedador, sino que también lo hace con su microbiota “que puede ser diversa, que es múltiple y puede ser muy diferente en función de las circunstancias. Estas interacciones se pueden traducir en presiones ecológicas y evolutivas que pueden tener relevancia clínica”[7,8]. Uno de los ejemplos más conocidos es la posibilidad de que una bacteria productora de betalactamasas beneficie a otras bacterias a su alrededor al secretar estas enzimas al exterior. Además, algunas formas conocidas de interacción bacteriana (como la transferencia de plásmidos) están directamente relacionadas con la resistencia a antibióticos. Así, la metagenómica, que permite el estudio genético de comunidades de microbios, podría arrojar más información a la hora de predecir/evitar infecciones por patógenos multirresistentes al monitorizar el microbioma[9].

La herramienta de edición genética CRISPR-Cas9 podría ser también un aliado en la lucha contra las resistencias a antibióticos, al eliminar genes de resistencias y así convertir a bacterias resistentes en sensibles a ciertos antibióticos. Varios estudios preliminares publicados señalan que es posible in vitro[10]. Sin embargo, el principal reto para la aplicación clínica de CRISPR está en introducirlo en la población microbiana diana. Los plásmidos conjugativos y los bacteriófagos podrían ser quizás una opción para derribar este obstáculo en el futuro.

El director del CNM reconoce que explotar las posibilidades de la medicina de precisión con las herramientas más novedosas supone un gran desafío, pero la grave situación que genera las resistencias a antibióticos lo demanda y hay que ir dando pequeños pasos hacia ello.