SEIMC 2022 – Hepatitis aguda grave de origen desconocido en población pediátrica

Casi dos meses después, el último informe de la OMS registra 650 casos probables de este extraño tipo de hepatitis (y 99 casos adicionales aún pendientes de clasificarse), que han aparecido en 33 países, desde el 5 de abril hasta el 26 de mayo de 2022. Tanto la OMS como los Centros Europeos para el Control y Prevención de Enfermedades (ECDC) no contemplan ningún caso confirmado, puesto que aún no se sabe cuál podría ser la causa. En su lugar, definen caso probable a la persona de hasta 16 años que presenta una hepatitis aguda (sin hepatitis viral de A a E) con transaminasas en suero >500 IU/L desde el 1 de octubre de 2021.

España registra 34 casos, el 5,2 % de los casos totales. La mayoría de los pacientes (el 58 %) proceden de Europa, destacando Reino Unido e Irlanda del Norte, que suponen un 34 % del total de casos en el mundo. Más del 75 % de las hepatitis de causa desconocida han ocurrido en menores de 5 años.  Por ahora, 26 de los pacientes han requerido trasplante hepático y 14 han fallecido. En cualquier caso, dado que la detección de casos se está haciendo principalmente de forma retrospectiva y múltiples países aún no han realizado estudios microbiológicos, es muy probable que las cifras actuales sean inferiores a las reales.

Tal como al principio, siguen siendo muchas las interrogantes sobre cuál o cuáles podrían ser las causas detrás de estas hepatitis en la población pediátrica. Antonio Rivero Juárez, científico del Grupo de Investigación en Virología Clínica y Zoonosis del Instituto Maimónides de Investigación  Biomédica de Córdoba, explica las claves más importantes en el último congreso de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC).

El Dr. Rivero comenta que, al analizar la evolución del trasplante hepático pediátrico en Europa continental, no se detecta un aumento de su incidencia, ni tampoco del número de niños con fallo hepático agudo. Lo mismo sucede en España: en menores de 12 años, el número de trasplantes hepáticos está dentro de lo esperado. Solo en el caso del número de hepatitis aguda grave de origen desconocido, se ha informado de un ligero aumento sobre lo esperable en la población de niños de 5 a 9 años. Sin embargo, la situación de Inglaterra es muy diferente: “Sí se ve un aumento muy significativo del número de hepatitis aguda grave de origen desconocido en población menor de 10 años”. Además, mientras en España no se observan bien picos epidemiológicos de estas hepatitis de origen desconocido, en Inglaterra se detecta un pico claro entre la semana epidemiológica 13 y 14 (finales de marzo y principios de abril).

Las posibles causas

En la actualidad, hay 3 hipótesis principales sobre qué podría estar causando dichas hepatitis de causa desconocida en niños: un virus nuevo, aún no identificado, un tóxico o el adenovirus 41 F, ya sea de forma individual o mediante la participación del SARS-CoV-2 (BA.2). 

Rivero señala que hay datos de metagenómica de 16 pacientes en España: 7 casos de herpes virus (5 con citomegalovirus, 1 con virus de Epstein-Barr, 1 con herpes virus 7), 6 casos con virus adeno-asociados y 6 sin agente identificado, entre los datos más destacables. En Inglaterra, todos los 15 pacientes con datos metagenómicos contaban con virus adeno-asociados tipo 2. En 8 pacientes se realizó evaluación del tejido hepático, encontrando en el 50 % de ellos adenovirus 41 F y en todos herpes virus de tipo 6. Reino Unido es, por ahora, la única región que ha comunicado análisis toxicológicos en 145 muestras sin hallazgos relevantes (paracetamol en dosis bajas que no se correlaciona con daño hepático, fluconazol solo en 4 casos). En estos momentos se está realizando un estudio de caso control (145 casos y 77 controles), en el que no han observado diferencias en niveles de micotoxinas entre ambos grupos.

El papel del adenovirus 41 F

Sobre la hipótesis de que sea un adenovirus el responsable de las hepatitis, el especialista en virología clínica apunta que mientras que en España el 47,6 % de los casos analizados tenían adenovirus (uno del tipo 41), en Reino Unido el 75 % de los casos sufrían infección por adenovirus (de ellos, el 77 % eran del tipo 41). En los pacientes trasplantados, el porcentaje  de adenovirus 41 F subía al 100 %. Estos datos sugieren que puede que lo que esté ocurriendo en Reino Unido sea una situación diferente a la de los otros países. Rivero indica “que se está produciendo este año un gran aumento de la circulación de adenovirus en Inglaterra y que este aumento de la circulación se hace muy patente en población menor de 5 años, que es la principal afectada. En el análisis filogenético vemos que tanto los casos como otros aislados es el mismo virus, el adenovirus 41”.

¿Qué datos apoyan la hipótesis del adenovirus 41 F como agente causal individual? Por un lado, la Agencia de Seguridad Sanitaria de Reino Unido es partidaria de la hipótesis de que este aumento de casos de hepatitis en niños se debe a un aumento de la circulación de adenovirus en su región. La OMS, sin embargo, plantea que el uso mantenido de mascarillas y los confinamientos en los últimos dos años podrían haber interferido con el entrenamiento inmunitario de los niños a partir de infecciones víricas, favoreciendo la aparición de formas graves o raras de hepatitis por virus en etapas más tardías.

No obstante, Rivero explica que hay dos hechos en contra de la hipótesis del adenovirus 41 F: “La ausencia de adenovirus en el tejido hepático de los casos, más allá de los 4 en Reino Unido” sin que haya ningún indicio de que la hepatitis esté causada por una respuesta inmunitaria. Por otra parte, el doctor apunta a que “sabemos que este virus no está asociado a hepatitis grave. Solo los tipos 1,3,5 y 7 se asocian a ello y, sobre todo, en niños inmunodeprimidos”.

Rivero señala la última hipótesis, que ha cobrado más fuerza: “que exista un cofactor que pueda estar produciendo esta hepatitis aguda grave en la población pediátrica. Ese cofactor podría ser el SARS-CoV-2. En algunos niños, la infección por SARS-CoV-2 lleva a la creación de un reservorio a nivel del tracto digestivo en el que se puede expulsar el virus durante mucho tiempo”. La  eliminación de la proteína S de la espícula (spike) podría producir un estado inmunitario reactivo que terminaría desencadenando un síndrome inflamatorio multisistémico al entrar en contacto con el adenovirus 41 F. Esta hipótesis, sin embargo, solo serviría para explicar un porcentaje muy bajo de los casos de hepatitis, ya que en la gran mayoría de ellos no se detectó infección activa o SARS-CoV-2. Tampoco sirve para justificar los casos de Europa y otros territorios donde no se detecta el adenovirus 41 F en casi todos los casos.

Por último, el especialista termina su charla con preguntas, en lugar de con conclusiones: “¿Por qué solo se está viendo un aumento real de casos en Reino Unido y no en otros países? ¿Existen diferentes agentes causales? ¿Cuál es la circulación del adenovirus 41 en otros países? ¿Por qué la hipótesis de adenovirus 41 + SARS-CoV-2 no se está viendo en la Unión Europea, pero sí en Reino Unido? La respuesta inmunitaria secundaria, exacerbada, ¿existen factores genéticos o ambientales que puedan estar relacionados con su desarrollo?”.