Se publican nuevos detalles y conocimientos de trasplante de corazón porcino

También describe un misterio que salió a la luz en la necropsia: un corazón agrandado debido a edema intersticial generalizado y, a nivel celular, un patrón singular de daño miocárdico que incluía destrucción microvascular y, posiblemente como resultado, necrosis de miocitos, según el nuevo informe.

El miocardio en sí se describió como "engrosado y rígido", en consonancia con la "insuficiencia cardiaca diastólica" que caracterizó los últimos 10 días de Bennett y la probable convergencia de varios procesos subyacentes. Sin embargo, no había ningún signo habitual de rechazo del injerto tal y como se entiende clínicamente o en modelos animales, según el informe.

Si la causa del fracaso del injerto fuera una forma novedosa de rechazo tisular, cualquier evidencia celular podría haber sido sencillamente irreconocible, dada la naturaleza sin precedentes del primer trasplante de corazón de cerdo a humano, las múltiples supresiones genéticas antinflamatorias del animal donante y el esquema de inmunosupresión, en parte en fase de investigación, conjeturó el Dr. Bartley P. Griffith, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland, en Baltimore, Estados Unidos.

"Apuesto a que no se trata de un rechazo fulminante", declaró a Medscape Noticias Médicas, "porque no vimos nada parecido al característico depósito de plaquetas o trombosis de los capilares".

El Dr. Griffith, que realizó la operación de xenotrasplante y dirigió los cuidados posoperatorios de Bennett, es el autor principal del informe del caso publicado el 22 de junio en The New England Journal of Medicine.^[1] "Se están realizando estudios adicionales para caracterizar los mecanismos fisiopatológicos que dieron lugar a este daño", se afirmó en el informe.

Desafíos por delante

El informe se basó en las recientes presentaciones del caso en congresos, que, como se cubrió anteriormente, dieron detalles breves sobre el daño del órgano y otras complicaciones clínicas transoperatorias y posoperatorias, incluida la evidencia de que el corazón trasplantado contenía un virus específico de cerdo.

Detalles similares aparecieron en un relato en tercera persona, basado en parte en una comunicación personal con el Dr. Griffith. La revisión del xenotrasplante cardiaco centrada en la experiencia de la Universidad de Maryland fue publicada el 15 de junio en JACC: Basic to Translational Science, y la autora principal fue la Dra. Jacinthe Boulet, del Brigham and Women's Hospital, en Boston, Estados Unidos.^[2]

"La cuestión de cómo hacer avanzar el xenotrasplante cardiaco sigue siendo incierta, y la selección adecuada de pacientes para el xenotrasplante cardiaco experimental será uno de los retos más importantes que habrá que abordar. La primera cuestión a la que debemos enfrentarnos es si estamos preparados para pasar al siguiente xenotrasplante cardiaco en un humano. Creemos firmemente que es así", se afirmó en la revisión. "Una vez adquirida la experiencia inicial, con sucesivas iteraciones de xenotrasplante cardiaco, puede establecerse el criterio del éxito con la maduración de la tecnología".

Algunos de los retos probables serán exclusivos de los xenotrasplantes. A diferencia de la mayoría de las nuevas tecnologías, los xenotrasplantes presentan posibles riesgos para la salud pública, observó el nefrólogo y epidemiólogo de trasplantes, Dr. Peter P. Reese, Ph. D., de la Universidad de Pensillvania, en Filadelfia, Estados Unidos, que no está relacionado con el caso de Bennett.

"Nadie sabe cuán grandes son esos riesgos, por lo que es importante hacer estos trasplantes con mucha transparencia y deliberación", comentó a Medscape Noticias Médicas. "Creo que el informe es emocionante y que el equipo hizo un enorme trabajo para avanzar en el campo y llevar el xenotrasplante a un lugar donde pueda beneficiar a los pacientes".

Pero, añadió, "creo que sería mejor que los futuros xenotrasplantes, mientras sigan en fase experimental, se hagan en el marco de ensayos clínicos. Creo que ese es el camino por seguir".

¿Cuál fue la causa del fracaso del injerto?

El rechazo inmunitario como origen último del fracaso del injerto sigue siendo una posibilidad, pero la evidencia tampoco ha descartado otros mecanismos que habían sido el centro de las primeras conjeturas sobre las posibles causas.

Por ejemplo, el corazón de cerdo trasplantado estaba infectado por el citomegalovirus porcino (CMVP), como se había informado antes. Y Bennett mostró restos de ácido desoxirribonucleico (ADN) del citomegalovirus porcino en su circulación.

"Nuestro trabajo ha demostrado sistemáticamente que se trataba de un virus polizón en el corazón que trasplantamos, y que el ADN del virus estaba en la sangre del paciente —no el virus en sí, solo el ADN—, al igual que el ADN de las células cardiacas porcinas", indicó el Dr. Griffith. "El corazón estaba infectado cuando lo pusimos, pero eso no significa que el virus pudiera trasladarse del corazón al hígado, riñón o bazo humanos".

Aun así, el citomegalovirus porcino sigue siendo una sospecha, al igual que el estado general del paciente, muy deteriorado incluso antes de la cirugía de trasplante, y su accidentada evolución clínica posoperatoria.

Por ejemplo, como se ha señalado antes, Bennett había sufrido múltiples paros y reanimaciones antes de la operación, y para entonces había estado hospitalizado durante casi dos meses, 40 días con oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) venoarterial.

Además, el procedimiento de trasplante propiamente dicho transcurrió según lo previsto hasta la retirada de la pinza transversal aórtica, que provocó una disección aórtica de tipo A que fue objeto de una reparación endovascular. Bennett también tuvo que someterse a dos laparotomías en los diez días posteriores a la operación relacionadas con signos de inflamación intestinal e isquemia.

También recibió inmunoglobulina intravenosa en dos ocasiones, en el día 43 después de la operación para combatir un desagradable y prolongado episodio de sepsis, y de nuevo en el día 50 por "supuesto rechazo mediado por anticuerpos", señaló el informe.

A la lista de posibles causas del inusual daño miocárdico observado puede añadirse una reacción a la inmunoglobulina intravenosa, derivada de los anticuerpos del donante.

"Creo que ha quedado claro en el informe que el paciente estaba muy grave y desarrolló muchas complicaciones, probablemente por lo grave que estaba cuando se le sometió al trasplante", expresó el Dr. Reese. "Me gustaría saber más sobre qué planes se habrían establecido para apoyar a este paciente si hubiera sobrevivido hasta el alta del hospital".

Entre los posibles problemas posteriores al alta de los futuros pacientes, propuso la forma de consentimiento previo a la vigilancia a largo plazo que se exigiría. Por ejemplo, "si se sospecha que un paciente tiene una infección adquirida a través de un cerdo, meses o años más tarde se podría esperar que tanto ellos como sus familiares y contactos cercanos dieran muestras de sangre o estuvieran en cuarentena. Son cuestiones en las que uno querría que la familia y el paciente entraran bien informados y con los ojos abiertos".

Un giro rápido para lo peor

El estado de Bennett empeoró drásticamente en el día 50 después de la operación, cuando la ecocardiografía mostró un llamativo grado de engrosamiento de la pared miocárdica y aumento del tamaño del corazón que, según se determinó, estaba causado por un edema intersticial. "El corazón se puso sorprendentemente rígido, pero mantuvo una función sistólica que no era demasiado terrible, incluso hasta el final. Pero su corazón parecía haberse hinchado de la noche a la mañana", ahondó el Dr. Griffith. "Nunca habíamos visto ese tipo de proceso, lo repentino de esta hinchazón, en nuestros estudios con primates no humanos".

La biopsia endomiocárdica no demostró un rechazo celular agudo o mediado por anticuerpos, según el informe, sino "daño capilar focal con eritrocitos extravasados y edema".

"Empezamos a perder células miocárdicas por necrosis", pero "no una necrosis típica del tipo de rechazo", explicó el Dr. Griffith. Según la interpretación de su grupo, las células estaban muriendo a causa de la isquemia resultante de la rápida destrucción microvascular.

"Estos hallazgos, en combinación con la lesión capilar focal prácticamente sin depósito de complemento, no se ven normalmente en el alotrasplante humano", se afirmó en el informe. "La pronunciada insuficiencia diastólica repentina y el engrosamiento patológico general del miocardio sin disfunción sistólica siguen sin explicarse".

Los hallazgos patológicos podrían representar una forma novedosa de rechazo con un mecanismo celular desconocido, que podría haber conducido potencialmente al fracaso del injerto, dijo el Dr. Griffith, dado que gran parte del recorrido clínico de Bennett estaba en territorio inexplorado. Especialmente, señaló, "el régimen inmunosupresor era único" y "era la primera vez que utilizábamos un cerdo modificado genéticamente en un humano".

El daño miocárdico parecía irreversible, señaló el informe, por lo que se decidió retirar el apoyo vital 60 días después de la operación de trasplante.

Mirando al futuro

Entre las enseñanzas evidentes para futuros xenotrasplantes cardiacos que se obtuvieron de esta experiencia, observó el Dr. Griffith, podría ser la de seleccionar pacientes que estén en un estado más fuerte que el de Bennett, y que tal vez sean ambulatorios, no sarcopénicos, y que no hayan estado recibiendo recientemente apoyo circulatorio mecánico prolongado.

"Vamos a intentar elegir a un paciente que, desde un principio, esté menos grave, pero que tenga la misma probabilidad de no beneficiarse del tratamiento farmacológico continuado", apuntó, y que no sea elegible para un trasplante de corazón usual.

Además, el Dr. Griffith planteó que el tratamiento de inducción preoperatoria contra las células B y contra las células T que Bennett había recibido (rituximab y globulina antitimocítica, respectivamente) probablemente se eliminaría o se reduciría en futuros intentos.

El Dr. Reese observó que el xenotrasplante se basó en un tratamiento inmunosupresor intensivo que incluía el anticuerpo anti-CD40 en fase de investigación KPL-404 (Kiniksa Pharmaceuticals), lo que plantea más preguntas. "Parece que se necesitaron medicamentos no aprobados". ¿Cómo obtendría el paciente esos medicamentos en el futuro, en caso de que volviera a necesitar la hospitalización? "¿Quién se responsabilizaría de ello?", preguntó.

"Se ha aprendido mucho en este campo, pero creo que la historia de este xenotrasplante no está realmente terminada, que se informará más. Parece que hay bastantes sospechas de que este corazón fue rechazado", señaló el Dr. Reese. "Evidentemente, es muy importante aclararlo, porque puede indicarnos que el tratamiento de inmunosupresión no fue suficiente".

¿Efecto en los órganos donados?

Debido a los esfuerzos universales por controlar afecciones como la diabetes, la hipertensión y las enfermedades vasculares en la población, y "dado que estas afecciones causan muchos casos de insuficiencia de órganos y alimentan la demanda de trasplantes, cabe preguntarse si los avances comunicados por el Dr. Griffith y sus colegas presagian una disminución de la demanda de trasplantes de órganos", conjeturaron en un editorial adjunto el Dr. Jeffrey L. Platt y la Dra. Marilia Cascalho, Ph. D., de la Universida de Michigan, en Ann Arbor, Estados Unidos.^[3]

"Creemos que la respuesta es no. Dado que el envejecimiento conlleva un declive progresivo de la función del corazón, los riñones y otros órganos, los avances que prolongan la esperanza de vida acabarán por aumentar la prevalencia de la insuficiencia de órganos y, potencialmente, la demanda de trasplantes".

El cerdo donante fue desarrollado y proporcionado por Revivicor, y el fármaco de anticuerpos KPL-404 utilizado en la experiencia fue proporcionado por Kiniksa. Otros datos sobre el informe del caso y el editorial de los Dres. Platt y Cascalho están disponibles en NEJM.com. La Dra. Boulet declaró no tener ningún conflicto de interés económico pertinente; los conflictos de intereses referidos por los demás autores se encuentran en su informe. El Dr. Reese ha manifestado ser consultor de Collaborative Healthcare Research & Data Analytics; haber recibido financiación para investigación de CVS Caremark, National Institutes of Health, AbbVie, Gilead Sciences y Merck; contratación de eGenesis; haber recibido honorarios de centros o consorcios académicos por dar conferencias; y haber sido asesor científico o miembro de la American Journal of Kidney Diseases y de United Network for Organ Sharing.

Este contenido fue publicado originalmente en Medscape.com y adaptado para Medscape en español, parte de la Red Profesional.