SABCS 2022 — Anticuerpos conjugados: promesas y desafíos en el tratamiento contra el cáncer de mama

“Este tema realmente no necesita presentación”, afirmó Ian Krop, del Centro Oncológico de la Facultad de Medicina de Yale, moderador de una sesión educativa sobre conjugados de anticuerpo-fármaco, que confirma lo animada que es ahora la conversación sobre estos fármacos que utilizan un tratamiento de base (es decir, un anticuerpo monoclonal dirigido) para administrar una carga activa citotóxica (p. ej., inductores de cortes bicatenarios del ADN, inhibidores de microtúbulos, inhibidores de la topoisomerasa) directamente a la célula diana. “Creo que solo hemos comenzado a arañar la superficie del potencial de estos fármacos. Nos queda mucho por aprender y todavía hay muchas preguntas que responder”, añadió.

Tecnología, biología y clínica: ¿qué sabemos por ahora?

La primera aprobación, por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) del trastuzumab emtansina contra el cáncer de mama metastásico con receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) se remonta a 2013.

El motivo del retraso en el desarrollo de estos fármacos es la complejidad del diseño y del proceso de producción de los conjugados anticuerpo-fármaco. “Son rompecabezas de tres piezas (tratamiento de base, conector y carga activa) y para generar una molécula eficaz hay que pensar en los tres componentes”, explicó Puja Sapra, de AstraZeneca. Sapra describió los distintos mecanismos de acción de los conjugados, así como la importancia de elegir con prudencia los componentes de la molécula.

Según describe Shanu Modi, del Centro Oncológico Conmemorativo Sloan Kettering, después de trastuzumab emtansina, se han aprobado otros conjugados anticuerpo-fármaco para el tratamiento contra el cáncer de mama y algunos de ellos son ahora el tratamiento de referencia. trastuzumab deruxtecán y sacituzumab govitecán son solo dos de ellos: sacituzumab govitecán mostró actividad en el cáncer de mama triple negativo, mientras que trastuzumab deruxtecán ha recibido recientemente la aprobación por parte de la FDA como nuevo tratamiento de referencia contra la enfermedad metastásica con concentraciones bajas de HER2.

“Los nuevos conjugados anticuerpo-fármaco se encuentran en fase de desarrollo y se sustentan sobre nuevos tratamientos de base con anticuerpos o sin ellos, nuevas cargas activas y antígenos no tumorales diana (es decir, del estroma tumoral o de la células inmunitarias)”, añadió Modi. “Para avanzar en este campo, necesitamos biomarcadores de respuesta, ensayos de secuenciación y entender la resistencia”, concluyó.

Como colofón de la sesión educativa, Leif Ellison, de la Facultad de Medicina de Harvard, profundizó en los mecanismos de resistencia a los conjugados anticuerpo-fármaco. “Es probable que, dados sus mecanismos polifacéticos, sean diversos. El análisis sistemático de los mecanismos diferenciados de los conjugados junto con el análisis de las muestras de los pacientes acelerará el desarrollo de nuevos compuestos de este tipo y combinaciones para superar la resistencia”, comentó.

De la teoría a la práctica

La segunda sesión oral del Simposio del Cáncer de Mama de San Antonio (SABCS) de 2022, dedicada íntegramente a los conjugados anticuerpo-fármaco, mostró los resultados de tres estudios recientes, que tuvieron, todos ellos, como patrocinadores a Daiichi Sankyo/AstraZeneca.

Ian Krop, el moderador de la sesión educativa sobre los conjugados anticuerpo-fármaco, presentó los resultados principales del estudio en fase 3 DESTINY-Breast02 sobre el uso de trastuzumab deruxtecán en pacientes con cáncer de mama metastásico o irresecable HER2 que habían recibido tratamiento previo (la mayoría con dos líneas anteriores) con trastuzumab emtansina. Trastuzumab deruxtecán demostró una mejora en la supervivencia sin progresión y la supervivencia general con respecto al tratamiento elegido por el médico.

Los resultados actualizados del estudio en fase 3 DESTINY-Breast03, presentados por Sara A. Hurvitz, de la Universidad de California (Los Ángeles), demostraron beneficios significativos en la supervivencia general y la supervivencia sin progresión con trastuzumab deruxtecán, lo que respalda su uso como tratamiento de referencia de segunda línea en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2.

Por último, Aditya Bardia, de la Facultad de Medicina de Harvard, presentó los resultados del estudio TRIO-US B-12 TALENT, el primer informe sobre el uso prequirúrgico de trastuzumab deruxtecán en pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales y concentraciones bajas de HER2. “Los datos aportaron las pruebas preliminares de la actividad clínica de trastuzumab deruxtecán en este marco y proporcionan las bases para los estudios en el cáncer de mama incipiente”, afirmó Bardia.