RASER, un nuevo enfoque contra el cáncer más personalizado y con menos efectos secundarios (Science)


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Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford (Estados Unidos) han abierto la puerta a un nuevo enfoque de tratamiento contra el cáncer más personalizado y con menos efectos secundarios que las actuales terapias.

En su trabajo publicado en Science, han comprobado que las proteínas sintéticas diseñadas para reconocer las rutas biológicas excesivamente activas pueden matar las células cancerosas sin dañar las sanas.

El enfoque personalizable, que los investigadores llaman RASER, se basa en solo dos proteínas: la primera funciona en presencia de una señal de crecimiento siempre activa que se encuentra a menudo en las células cancerosas, y la segunda lleva a cabo una respuesta programada por el investigador desencadenando la expresión de genes implicados en la muerte celular.

Aunque los experimentos se limitaron a células cultivadas en el laboratorio, los investigadores creen que los resultados podrían conducir a un nuevo tipo de terapia contra el cáncer en la que las proteínas sintéticas brindan tratamientos altamente personalizados y personalizados para eludir los efectos secundarios a veces devastadores de las opciones actuales.

"Estamos recableando de manera efectiva las células cancerosas para lograr un resultado de nuestra elección. Siempre hemos buscado una forma de matar las células cancerosas pero no las células normales. Las células cancerosas surgen de señales defectuosas que les permiten crecer de manera inadecuada, por lo que hemos pirateado las células cancerosas para redirigir estas señales defectuosas a algo útil", explican los investigadores.

Muchos cánceres se basan en una serie de señales que se originan a partir de proteínas llamadas receptores que abarcan la membrana de la célula. Estas cascadas de señalización, o vías, son utilizadas por las células sanas para crecer en respuesta a señales externas, por ejemplo, durante el desarrollo o la recuperación de una lesión. Sin embargo, a menudo, estas proteínas receptoras se mutan o sobreexpresan en las células cancerosas de manera que la proteína receptora "siempre está encendida", lo que proporciona a la célula señales constantes e injustificadas de crecimiento.

Se centraron en dos receptores, EGFR y HER2, miembros de una familia de receptores llamados receptores ErbB, que a menudo impulsan el crecimiento de los cánceres de cerebro, pulmón y mama. Así, diseñaron una proteína sintética que consiste en dos proteínas naturales fusionadas, una que se une a los receptores ErbB activos y otra que escinde una secuencia de aminoácidos específica.

Posteriormente, diseñaron una segunda proteína que se une a la superficie interna de la membrana celular y contiene una secuencia de carga personalizable que puede llevar a cabo acciones específicas en la célula. Cuando la primera proteína se une a un receptor ErbB activo, corta la segunda proteína y libera la carga en el interior de la célula.

Después de varias rondas de retoques, el equipo comprobó que su sistema RASER era altamente específico para las células cancerosas dependientes de la actividad del receptor ErbB. De hecho, para su primera prueba, eligieron usar una proteína involucrada en el desencadenamiento de la muerte celular como el cargamento RASER.

El equipo comparó el sistema RASER con dos terapias que se usan actualmente para el cáncer de mama metastásico, un régimen de quimioterapia y un medicamento que bloquea la actividad de ErbB, en varios tipos de células cultivadas: células de cáncer de pulmón y de mama en las que la vía de ErbB era demasiado activa; células de cáncer de mama en las que la actividad de ErbB era normal; y líneas celulares no cancerosas de mama y pulmón.

Encontraron que el régimen de quimioterapia tradicional de carboplatino y paclitaxel destruyó todas las células de manera indiscriminada; si bien el efecto del inhibidor de la ruta de ErbB sobre la viabilidad de las células varió y no se correlacionó de manera confiable con los niveles de actividad de la ruta de ErbB. Solo RASER mató específicamente aquellas células en las que la ruta de ErbB era demasiado activa, mientras que evitaba aquellas en las que la actividad de ErbB era normal.

"Ahora tenemos mucha más información sobre la genómica del cáncer, la señalización y cómo las células cancerosas interactúan con el sistema inmunológico. Finalmente, se está volviendo práctico combinar este conocimiento con enfoques de biología sintética para abordar algunos de estos problemas urgentes de la salud humana. RASER es a la vez personalizable y generalizable, y nos permite por primera vez atacar selectivamente las células cancerosas sin afectar las vías de señalización normales", concluyen.