Prometedores resultados de la combinación de inmunoterapia y factor de necrosis tumoral para el meduloblastoma (Nat Neurosci)


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Científicos del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (Estados Unidos) han descubierto que la combinación de inmunoterapia con factor de necrosis tumoral (TNF) erradica el meduloblastoma en ratones.

Se espera que el descubrimiento, publicado en Nature Neuroscience, dé paso a un ensayo clínico para evaluar los beneficios del tratamiento en humanos. Los hallazgos también tienen implicaciones para otros tipos de cáncer que no responden a la inmunoterapia.

"He estudiado el meduloblastoma durante más de 20 años. He visto muchas terapias que prolongan la supervivencia en ratones. Pero esta es la primera vez que veo una terapia que esencialmente derrite el tumor -señala Robert Wechsler-Reya, autor principal del artículo-. Esperamos probar este enfoque en la clínica y esperamos que este descubrimiento pueda salvar la vida de los niños".

Uno de cada cuatro niños no sobrevive al meduloblastoma, y los tumores con mutaciones de p53, proteína que detiene el crecimiento tumoral, son especialmente mortales. Los tratamientos habituales son cirugía, radioterapia de todo el cerebro y la columna vertebral y quimioterapia intensiva.

Aunque estos tratamientos agresivos pueden curar a algunos pacientes, los que sobreviven sufren a menudo efectos secundarios devastadores a largo plazo, que incluyen discapacidades intelectuales, trastornos hormonales y un mayor riesgo de desarrollar cáncer más adelante en la vida. Los científicos se han esforzado por utilizar la inmunoterapia, que aprovecha el sistema inmunitario de un individuo para destruir el cáncer, como un tratamiento más seguro y efectivo para el meduloblastoma.

"Estamos muy animados por los resultados de este estudio y esperamos iniciar un ensayo clínico de fase 1 lo antes posible -reconoce la investigadora Sabine Mueller-. Someterse a quimioterapia y radioterapia es difícil para los adultos y aún más para los niños. Los avances en el tratamiento no pueden llegar lo suficientemente pronto para estos pacientes pediátricos vulnerables", añade.

En el estudio, Wechsler-Reya y colegas realizaron una serie de experimentos para investigar por qué las respuestas inmunitarias diferían entre dos modelos diferentes de meduloblastoma en ratones: uno con mutaciones de p53 y otro sin ellas. A menudo llamado el "guardián del genoma" p53 escanea el ADN en busca de errores y es el gen mutado con mayor frecuencia en el cáncer humano.

Estos experimentos revelaron que los tumores que carecen de p53 no presentan complejo principal de histocompatibilidad I (MHC-I) en su superficie. El MHC-I permite que el sistema inmunitario reconozca y elimine los tumores. Sin él, un tumor es invisible para el sistema inmunitario y continúa creciendo sin interrupción.

Los científicos descubrieron que dosis bajas de TNF aumentaban la expresión de MHC-I en los tumores con mutaciones de p53, eliminando su "capa de invisibilidad" y permitiendo que el sistema inmunitario los detectara y destruyera. Es importante destacar que cuando los ratones con tumores con mutaciones de p53 recibieron TNF y un inhibidor del punto de control inmunitario el tumor desapareció por completo.

"Este trabajo sugiere que añadir TNF a la inmunoterapia podría beneficiar a los pacientes con meduloblastoma que carece de p53 -añade Alexandra Garancher, primera autora del estudio-. Si falta p53, las dosis bajas de TNF pueden aumentar el MHC-I a los niveles necesarios para que funcione la inmunoterapia".

Los científicos también probaron el tratamiento combinado en un modelo de ratón de glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), un tumor cerebral pediátrico mortal que tiene una tasa de mortalidad de casi el 100%. Después de recibir el tratamiento, aproximadamente la mitad de estos ratones sobrevivieron al cáncer.

"Nuestros hallazgos sugieren que algunos cánceres pueden no responder a la inmunoterapia porque los tumores no tienen suficientes niveles de MHC-I para desencadenar una respuesta inmune efectiva -apunta Wechsler-Reya-. Nuestra esperanza es que en el corto plazo, la combinación de inmunoterapia con TNF aumente la efectividad de la inmunoterapia para los niños que luchan contra el cáncer cerebral".