Primeras evidencias de que la genética heredada puede favorecer la propagación del cáncer (Nat Med)


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Un estudio publicado en Nature Medicine sugiere que las diferencias en un solo gen, transportado dentro del genoma de un individuo desde el nacimiento, pueden alterar la progresión del melanoma cutáneo. Los investigadores sospechan que estas variaciones heredadas también pueden tener el mismo efecto en otros tipos de cáncer.

"Los pacientes a menudo preguntan '¿Por qué soy tan desafortunado? ¿Por qué se propagó mi cáncer?' Como médicos, nunca tuvimos una respuesta -reconoce el investigador principal Sohail Tavazoie, de la Universidad Rockefeller (Estados Unidos)-. Esta investigación proporciona una explicación".

El descubrimiento puede transformar la forma en que los científicos contemplan las metástasis y conducir a una mejor comprensión de los riesgos de los pacientes para informar las decisiones de tratamiento, explica.

Los científicos han sospechado que las células cancerosas, que inicialmente emergen debido a mutaciones dentro de las células normales, ganan su capacidad de extenderse después de otras mutaciones. Pero tras décadas de búsqueda, todavía hay que encontrar un cambio genético que pueda probar que fomenta la metástasis.

Investigaciones previas habían identificado un gen llamado APOE, presente en el ADN de todas las células del cuerpo antes de que surja un cáncer, que puede afectar la propagación del melanoma. El gen produce una proteína que parece interferir con una serie de procesos utilizados por las células cancerosas para generar metástasis, como formar vasos sanguíneos, crecer más profundamente en el tejido sano y resistir el ataque de las células inmunitarias.

Sin embargo, los humanos son portadores de una de las tres versiones diferentes de ApoE: ApoE2, ApoE3 y ApoE4. Benjamin Ostendorf planteó la hipótesis de que estas variantes podrían explicar por qué el melanoma progresa de manera diferente en diferentes individuos.

En experimentos con ratones que poseen una de cada una de las versiones del gen, Ostendorf y colegas encontraron que los tumores en los portadores de ApoE4 crecieron menos y se diseminaron menos.

Una mirada más precisa reveló que ApoE4 es la versión más efectiva de ApoE en términos de mejorar la respuesta inmunitaria a las células tumorales. En comparación con los animales con otras variantes, los ratones que portaban ApoE4 mostraron una mayor abundancia de linfocitos T que combatieron el melanoma, así como vasos sanguíneos reducidos.

"Creemos que un gran impacto de las variaciones en ApoE surge de las diferencias en la forma en que modulan el ataque del sistema inmunitario", explica Ostendorf.

Los datos genéticos de más de 300 pacientes con melanoma se hicieron eco de los experimentos con ratones. De promedio, las personas con ApoE4 sobrevivieron más tiempo, mientras que aquellas con ApoE2 fueron las que menos tiempo sobrevivieron. Esta conexión con los resultados sugiere que los médicos podrían observar la genética de los pacientes para evaluar el riesgo de que su cáncer progrese.

También podría influir en el curso del tratamiento. Los pacientes con melanoma a veces reciben terapia que estimula su propio sistema inmunitario para combatir mejor el cáncer. El análisis de la información del equipo de dichos pacientes, así como los experimentos con ratones, mostró que aquellos con ApoE4 responden mejor a las terapias de estimulación inmunitaria.

Del mismo modo, los investigadores mostraron que un compuesto experimental que aumenta la producción de ApoE, RGX-104 , fue efectivo para ayudar a los ratones con ApoE4 a combatir los tumores. RGX-104 se encuentra actualmente en ensayos clínicos.

La evidencia de los investigadores hasta ahora sugiere que la capacidad de supresión de metástasis de ApoE3 se encuentra entre la de las otras dos variantes. "Necesitamos encontrar a aquellos pacientes cuya genética los pone en riesgo de supervivencia deficiente y determinar qué terapias funcionan mejor para ellos", apuntan los autores.