Posible nueva diana terapéutica para la fibrosis pulmonar idiopática (J Exper Med)


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Investigadores de Japón han identificado una mutación genética causante de fibrosis pulmonar idiopática (FPI) al matar las células que recubren las vías respiratorias de los pulmones.

El estudio, publicado en el Journal of Experimental Medicine, sugiere que proteger estas células al inhibir la necroptosis podría ser un nuevo enfoque terapéutico para tratar la FPI.

"Los factores ambientales y genéticos subyacentes a la FPI son en gran medida desconocidos y no hay enfoques efectivos disponibles para revertir el desarrollo de la enfermedad", explica Koji Yasutomo, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tokushima (Japón).

Los autores identificaron a dos hermanos japoneses que murieron por FPI cuando tenían poco más de 30 años. La secuenciación del ADN de los hermanos reveló que eran portadores de una mutación denominada T622C en ambas copias de un gen llamado SFTPA1.

Este gen codifica una proteína, la A1 surfactante, que es secretada por las células que recubren los alvéolos de los pulmones. Esto generalmente ayuda a evitar que los alvéolos colapsen y los protege de la infección bacteriana. Se han encontrado mutaciones en el gen SFTPA1 en otros pacientes con FPI, pero no está claro cómo estas mutaciones pueden causar la enfermedad.

Los investigadores generaron ratones que portaban la mutación T622C y descubrieron que también desarrollaron FPI. Similar a los pacientes con FPI, la enfermedad de los animales se agravó fatalmente por la infección por gripe A. "Esto sugiere fuertemente que la mutación que identificamos en SFTPA1 humano fue la causa de FPI en esta familia", señala Yasutomo.

Los investigadores determinaron que la mutación T622C en STFPA1 bloquea la liberación de la proteína de las células alveolares, haciendo que las células mueran mediante necroptosis. Esta forma de muerte celular induce altos niveles de inflamación que probablemente aumenten la formación de tejido cicatricial dentro del pulmón.

Los investigadores descubrieron que, en lugar de secretarse, la forma mutante de SFTPA1 se acumula dentro de las células alveolares y activa una vía de estrés celular que aumenta los niveles de proteínas promotoras de necroptosis.

El bloqueo de esta vía de estrés, o la reducción de los niveles de estas proteínas promotoras de necroptosis, ralentizó el desarrollo de FPI en ratones mutantes SFTPA1 y les permitió sobrevivir a la infección por gripe A.

"Nuestro estudio sugiere que la necroptosis es uno de los iniciadores cruciales de la fibrosis pulmonar y que la vía de señalización de la necroptosis podría ser un objetivo potencial para su tratamiento", apunta Yasutomo.

"El enfoque actual para tratar la FPI es bloquear la activación de las enzimas quinasas dentro de las regiones fibróticas del pulmón. Por el contrario, inhibir la necroptosis en las células alveolares suprimiría los eventos anteriores en la progresión de la FPI, lo que sería más beneficioso para los pacientes", concluye.