Posible diana para el desarrollo de terapias que eviten el rechazo a un órgano trasplantado (Nat Commun)


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Investigadores de la Universidad Nacional de Singapur han descubierto una posible diana para el desarrollo de terapias que puedan evitar o prevenir el rechazo a un órgano trasplantado, uno de los principales peligros del trasplante.

El rechazo mediado por células, que suele ocurrir durante el primer año del trasplante, está causado por los linfocitos T. Este tipo de rechazo responde bien al tratamiento con inmunosupresores no específicos, como los esteroides.

El principal problema para los pacientes trasplantados es el rechazo mediado por anticuerpos, que causa el rechazo crónico. Los anticuerpos en el paciente trasplantado se unen a una molécula llamada antígeno leucocitario humano (HLA) en el órgano del donante trasplantado y estimulan una respuesta inflamatoria que involucra a las células inmunitarias o la vía del complemento.

Un problema importante en el abordaje del trasplante es la dificultad para diagnosticar y predecir el rechazo mediado por anticuerpos. Además, los médicos solo descubren que se produce un rechazo cuando el órgano comienza a fallar, para lo cual tienen que realizar una biopsia.

"Observamos que hasta el 20% de los pacientes tienen anticuerpos contra el órgano donado. Esto no significa que su organismo lo vaya a rechazar, ya que se sabe que no todos los anticuerpos son dañinos", señalan los investigadores.

Asimismo, no existen tratamientos efectivos para el rechazo mediado por anticuerpos, por lo que los pacientes terminan necesitando un nuevo trasplante con un nuevo órgano, lo cual es un desafío debido a la escasez de órganos de los donantes.

Un paso crítico en el rechazo mediado por anticuerpos es la unión de anticuerpos, llamados aloanticuerpos, en un receptor de trasplante a la molécula HLA del donante. Hasta ahora, el mecanismo por el cual estos anticuerpos se unen al HLA no se conocía, si bien los investigadores han logrado detectar en su trabajo, publicado en Nature Communications, la primera estructura cristalina de alta resolución de la interacción aloanticuerpo-HLA.

En esta resolución, los investigadores pudieron identificar dos aminoácidos en HLA (ácido aspártico en la posición 90 y arginina en la posición 14) que eran críticos para la unión del anticuerpo-HLA. Asimismo, encontraron que el anticuerpo se unía a un sitio en la parte inferior de la proteína HLA, a cierta distancia de los sitios en los que los péptidos, los linfocitos T y las células asesinas naturales se unen al HLA.

Este hallazgo indicó que la respuesta inflamatoria estimulada por el anticuerpo era independiente de las interacciones de los péptidos o las células inmunitarias con HLA. "Lo que ha interesante ha sido observar que el anticuerpo se une al lado de la molécula [HLA], lo que permite diseñar inhibidores que van a obstruir la interfaz porque si detienes la unión de los anticuerpos evitas que esos anticuerpos engendren el ataque inmunitario", han explicado los investigadores.

Al mismo tiempo, el equipo ha identificado que una forma del anticuerpo (una subclase llamada IgG4) se unía a la proteína HLA sin causar una respuesta inflamatoria. Dado que estos anticuerpos pueden reducir la inflamación al unirse a HLA y evitar que otras subclases de anticuerpos se puedan unir, podrían desarrollarse terapias para la prevención o el tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos.