Pembrolizumab se consolida en el cáncer de mama triple negativo metastásico


  • Bhavana Choudhari
  • Noticias Médicas de Medscape
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Dr. Javier Cotelo

24 de junio de 2020

MADRID, ESP. La oncología médica española expuso dos ensayos sobre cáncer de mama en las presentaciones virtuales del Congreso Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2020: KEYNOTE-355 y PARSIFAL.[1,2]

KEYNOTE-355 mostró que añadir pembrolizumab a la quimioterapia mejora la sobrevida libre de progresión en cáncer de mama triple negativo PD-L1 positivo inoperable o metastásico. Por otro lado, PARSIFAL informó que palbociclib con fulvestrant es una alternativa razonable frente a su combinación con letrozol en el subtipo luminal metastásico.

Mejora la sobrevida libre de progresión

El Dr. Javier Cortés, jefe de la Unidad de Mama y Ginecología del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid, presentó resultados del ensayo KEYNOTE-355, con el Dr. Aleix Prat, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínic, de Barcelona, como ponente.

Se trata de un estudio aleatorizado, con doble enmascaramiento, en fase 3, de tratamiento con pembrolizumab junto con quimioterapia frente a la administración de placebo y quimioterapia, en  inoperable o metastásico recurrente sin tratamiento previo.

La principal conclusión fue que el fármaco pembrolizumab, combinado con varios agentes de quimioterapia mostró una mejora estadística y clínicamente significativa en la sobrevida libre de progresión frente a la quimioterapia sola en pacientes con cáncer de mama triple negativo inoperable o metastásico recurrente local no tratado previamente, cuyos tumores expresaron PD-L1, con un resultado positivo combinado igual o mayor de 10. Pembrolizumab junto a la quimioterapia generalmente fue bien tolerado, sin nuevos problemas de seguridad.

La monoterapia con pembrolizumab ya mostró actividad antitumoral prometedora y seguridad manejable en pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico en los ensayos KEYNOTE-012, -086 y -119.

El actual KEYNOTE-355 comparó pembrolizumab más quimioterapia frente a placebo y quimioterapia en este subtipo tumoral de mama inoperable o metastásico recurrente local y sin tratamiento previo.

El método concreto que siguió el ensayo fue aleatorizar a pacientes con intervalo libre de enfermedad ≥ 6 meses en proporción 2:1 para recibir pembrolizumab más quimioterapia (nab-paclitaxel; paclitaxel, o gemcitabina/carboplatino), o placebo junto a la quimioterapia para hasta 35 administraciones de pembrolizumab/placebo o hasta una progresión/toxicidad intolerables. Los pacientes se estratificaron por tipo de quimioterapia (taxano frente a gemcitabina/carboplatino), estado PD-L1 (resultado positivo combinado igual o mayor de 1 frente a menor de 1) y tratamiento neoadyuvante con quimioterapia de la misma clase (sí frente a no).

Los objetivos primarios finales duales son sobrevida libre de progresión (RECIST v1.1, revisión central independiente cegada), y sobrevida global por expresión de tumor PD-L1 (CPS ≥ 10 y ≥ 1) y en todos los pacientes.

El 11 de diciembre de 2019 la mediana de seguimiento fue de 17,5 meses para pembrolizumab con quimioterapia en 566 pacientes, y de 15,5 meses para el grupo de 281 pacientes con quimioterapia sola. La quimioterapia con pembrolizumab, mejoró significativamente la sobrevida libre de progresión frente a la quimioterapia sola en pacientes con tumores con una puntuación positiva combinada igual o superior a 10.

Aunque el beneficio estadísticamente significativo de pembrolizumab más quimioterapia en pacientes con tumores con una puntuación positiva combinada igual o mayor a 1 no se cumplió, el efecto del tratamiento con pembrolizumab aumentó con el enriquecimiento de PD-L1.

Las tasas de eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 a 5 fueron 68,1% con pembrolizumab más quimioterapia (2 defunciones) frente a 66,9% en el grupo de la quimioterapia (ninguna defunción). Las tasas de eventos adversos de grados 3 y 4 inmunomediadas y las reacciones a la perfusión fueron de 5,5% frente a 0%.

Inmunoterapia, el nuevo estándar en triple negativo

Dr. José Ignacio Chacón

El Dr. José Ignacio Chacón, miembro de la junta directiva de la Sociedad Española de Oncología Médica, comentó a Medscape en español: "Este estudio consolida el papel hasta ahora todavía algo dudoso, de pembrolizumab en particular y de la inmunoterapia en general en el cáncer de mama metastásico triple negativo. Además se complementa con los resultados del segundo análisis de sobrevida global del estudio IMpassion130 presentados en este congreso, y que refuerza la ventaja de atezolizumab en la sobrevida global (25 frente a 18 meses; HR: 0,71)".

"Con estos dos estudios es probable que la inmunoterapia se convierta en nuevo estándar de tratamiento del cáncer de mama triple negativo metastásico con alta presencia de PD-L1".

Palbociclib protagonista en el metastásico luminal

El Dr. Antonio Llombart, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Arnau de Vilanova de Lérida presentó los resultados de PARSIFAL, estudio aleatorizado, multicéntrico, nacional e internacional, abierto de fase 2, que evaluó el tratamiento con palbociclib en combinación con fulvestrant o con letrozol en pacientes con cáncer de mama metastásico con receptores estrogénicos positivos y HER2 negativo. El Dr. Aleix Prat también intervino en la presentación como ponente.

El estudio concluye que no se pudo identificar mejora en la sobrevida libre de progresión para palbociclib-fulvestrant frente a palbociclib-letrozol en pacientes con este subtipo de tumor y estadio. Pero ambos grupos demostraron un sistema operativo comparable de 4 años, en que la combinación palbociclib-fulvestrant es una alternativa razonable, similar a la de palbociclib-letrozol en este entorno.

Palbociclib es un inhibidor de CDK4/6 que en combinación con letrozol se ha convertido en un tratamiento estándar de primera línea para pacientes con cáncer de mama metastásico luminal. Por otro lado, el antiestrógeno fulvestrant demostró ser superior a anastrozol en la misma población. El diseño del ensayo fue identificar el mejor agente endocrino para combinar con palbociclib en primera línea en este escenario.

El método seguido incluyó en el ensayo un total de 486 pacientes con cáncer de mama metastásico luminal RE+/HER2-, sin terapia previa en el entorno avanzado y criterios sensibles endocrinológicos (recaída mayor de 12 meses tras terminar la terapia endocrina adyuvante) o diagnosticada con enfermedad metastásica nueva, fueron asignadas aleatoriamente para recibir palbociclib (oral 125 mg/día; durante 3 semanas y 1 semana sin tratamiento) más fulvestrant 500 mg/día (días IM 0, 14, 28, y luego cada 28 días) o letrozol (oral 2,5 mg/día). Las características de los pacientes estaban bien equilibradas en ambos grupos.

Los pacientes se estratificaron por afectación visceral y tipo de presentación de la enfermedad (nueva o recurrente). El objetivo primario fue la sobrevida libre de progresión, y los objetivos finales secundarios incluyeron sobrevida global, tasa de respuesta objetiva, tasa de beneficio clínico y seguridad.

Hasta el 9 de marzo de 2020 se registraron 256 casos de sobrevida libre de progresión. La mediana de edad fue de 62 años, 56,6% era asintomático con puntuación de cero en la escala ECOG, 40,7% tenía enfermedad metastásica de nueva aparición, 48% tenía enfermedad visceral y 43,6% con 3 o más órganos involucrados.

Con una mediana de seguimiento de 32 meses, la mediana de sobrevida libre de progresión fue de 27,9 meses (IC 95%: 24,2 - 3 3,1) con fulvestrant, y de 32,8 meses (IC 95%: 25,8 - 35,9) con letrozol (HR: 1,1; IC 95%: 0,9 - 1,5; p = 0,321). No se observaron diferencias para pacientes con o sin afectación visceral (HR: 1,3 y HR: 0,97, respectivamente; interacción p = 0,275) ni para de novo o enfermedad metastásica recurrente (HR:1,1 en ambos casos, y p = 0,979).

La tasa de sobrevida global a los 4 años fue de 67,6% en fulvestrant, y de 67,5% en el grupo de letrozol (HR: 1; IC 95%: 0,7 - 1,5; p = 0,986). No se observaron diferencias en la tasa de respuesta objetiva o en la tasa de beneficio clínico entre ambos grupos. Los eventos adversos de grado 3 o superiores también fueron similares en ambos grupos, siendo neutropenia y leucopenia las más frecuentes. No se informó de defunciones relacionadas con el tratamiento.

Avances en biomarcadores y tumores HER2+

En general, de lo presentado en el congreso sobre cáncer de mama: "Primero el avance sobre biomarcadores importantes para seleccionar fármacos cada vez más específicos para pacientes BRCA 1-2 y otras mutaciones afines para olaparib y veliparib, PI3CA para alpelisib, PD-L1>10 para pembrolizumab y atezolizumab. La consolidación de estos marcadores mejora de forma progresiva nuestros resultados en la enfermedad metastásica y, por tanto, el futuro de estas pacientes".

"La segunda cosa, es el avance en el tratamiento de los tumores HER-2 positivos con dos fármacos ya conocidos: el pyrotinib y tucatinib. Y en el caso de tucatinib, el importante papel que demuestra en las metástasis cerebrales dentro del estudio HER2CLIMB. Muy importante porque las metástasis cerebrales son una de nuestras grandes asignaturas pendientes en el tratamiento del cáncer en general y en el de mama en particular".

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