Papel de la Medicina Basada en la Evidencia en la pandemia por COVID-19

  • Dr.Rafael Gabriel Sánchez

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En este artículo sobre Medicina Basada en la Evidencia (MBE), utilizaremos como hilo conductor varios casos de actualidad sobre COVID-19 referidos a tres actividades básicas de la práctica médica en las que la MBE juega un papel primordial: el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento.  A continuación mostraremos tres ejemplos concretos para exponer los principales problemas y retos actuales a la hora de interpretar la literatura científica y discutiremos las oportunidades para el diseño de futuros estudios sobre estos temas. 

La diabetes como posible factor de mal pronóstico y de muerte en la COVID-19

Durante la primera fase de la pandemia, la diabetes emergió como un importante posible factor pronóstico y de mortalidad en los pacientes más graves ingresados por COVID-19.
 
Las primeras publicaciones de series de casos parecían indicar que existía una mayor prevalencia de diabetes en los casos graves de COVID-19. Sin embargo, la mayoría de estas publicaciones respondieron en gran medida a la urgencia de disponer de datos en un corto período de tiempo y desde nuestro punto de vista reflejan un enfoque apresurado. Efectivamente la mayoría de los estudios publicados hasta la fecha carecen de un diseño, ejecución y análisis epidemiológico cuidadoso, planteando grandes problemas a la hora de determinar la verdadera asociación entre diabetes, peor pronóstico y mayor mortalidad por COVID-19. 

Los estudios realizados aunque fueron calificados como “cohortes retrospectivas” eran en realidad series de casos con muestras más o menos grandes de pacientes. Básicamente consistieron en muestras de conveniencia de pacientes seleccionados en base al desarrollo del desenlace de interés de la COVID-19: muerto o vivo; en lugar de ser seleccionados según la presencia o ausencia del factor de interés de estudio en el momento de su ingreso: diabético o no diabético. Tampoco conocemos el desenlace de los pacientes supervivientes que continuaron ingresados en el hospital después de la fecha del análisis del estudio, pues la diabetes es un factor de riesgo para el desarrollo de otras enfermedades crónicas como las renales, cardiovasculares y de mortalidad a medio-largo plazo. La mayor frecuencia de comorbilidades y el mayor grado de dependencia en los pacientes diabéticos pudo también haber estado asociada a una mayor probabilidad de hospitalización, haciéndonos pensar que la COVID-19 es más grave de lo que es en realidad, ya que los casos más leves tuvieron menos posibilidades de ser incluidos en estas series. Para hablar de asociaciones independientes de otras comorbilidades, los modelos de riesgo deben incluir datos demográficos y otras condiciones de salud posibles confusores de la asociación. Por ejemplo, sabemos que la diabetes es mucho más frecuente en la vejez y que la edad y el sexo masculino son también dos de los factores de riesgo más importantes de mortalidad por COVID-19. Sin embargo, los primeros estudios realizados no ajustaron el riesgo de muerte asociado a diabetes por edad ni por sexo, por lo que la asociación diabetes-muerte podría haber estado afectada por esta falta de ajustes estadísticos.

Igualmente los datos clínicos de los pacientes incluidos se obtuvieron de forma retrospectiva a partir de la historia clínica electrónica. Esto plantea problemas adicionales de validez de la información recogida, pues ésta suele ser con frecuencia inexacta e incompleta, conteniendo solo datos de algunos parámetros clínicos de interés para los especialistas, faltando otros de importancia para el estudio de asociación en cuestión. Por ejemplo, un paciente diabético con COVID-19 y afectación cardiovascular es más probable que sea hospitalizado y sea sometido a pruebas y determinaciones especiales como la medición de los niveles de troponina, que un paciente sin afectación cardiovascular. De igual modo en un paciente con diabetes mal controlada la glucemia será probablemente monitorizada más frecuentemente que en un paciente con buen control glucémico. En definitiva, la falta de un protocolo estandarizado y sistemático de evaluación de los factores de riesgo clave puede dar lugar a sesgos de detección y errores que favorecen la aparición de asociaciones espurias entre factor de riesgo y desenlace.

Además, algunos de los estudios publicados se restringieron únicamente a pacientes con ciertas mediciones de laboratorio disponibles (análisis de casos con todos los datos completos) presentando solo aquellas asociaciones que superaron un umbral arbitrario de significación estadística. Esta estrategia de análisis conlleva un sesgo de información significativo.

Algunos estudios han intentado también desarrollar modelos de riesgo basados fundamentalmente en mediciones de parámetros de laboratorio que suelen ser bastante oscilantes durante el curso de un proceso agudo, como los niveles de glucosa, el recuento de glóbulos blancos o la troponina, y por tanto difíciles de interpretar.  La elevación y variabilidad de la glucemia son comunes en pacientes gravemente enfermos incluso sin diabetes. 

Por último, pocos de los estudios publicados son lo suficientemente grandes con suficientes eventos clínicos, lo que puede generar estimaciones estadísticas imprecisas. El sesgo de publicación puede estar presente también aquí, ya que los estudios con pocos eventos tienen menor potencia estadística para detectar diferencias significativas verdaderas en los desenlaces de interés, lo que puede generar resultados falsos positivos.

Test rápidos basados en antígenos para el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2.

La pandemia de la COVID-19 está generando también importantes retos para el cribado y diagnóstico de la enfermedad. La PCR (polimerase chain reaction) es la prueba de referencia diagnóstica o “estándar de oro” para confirmar o descartar una infección actual (activa) por coronavirus. Identificar y aislar cuanto antes a las personas con infección activa confirmada es fundamental para tratar de cortar la cadena de transmisión del virus y para vigilar la evolución de los casos desde el punto de vista médico.

Las nuevas pruebas ambulatorias rápidas (“point of care tests”) basadas en la detección en pocos minutos del antígeno del coronavirus en la mucosa naso-faríngea, tienen el potencial teórico de permitir la detección precoz de la infección (cribado) para poder así aislar de forma más temprana los casos sospechosos. Sin embargo, los casos positivos detectados por estos métodos rápidos de cribado requieren ser confirmados por el método diagnóstico de referencia: la PCR. 

Recientemente acaba de publicarse una revisión sistemática de todos los estudios realizados sobre el tema con el fin de evaluar la precisión diagnóstica de las pruebas rápidas de detección del antígeno viral para determinar si una persona sospechosa de estar infectada por coronavirus en la comunidad o en la atención primaria tiene realmente la infección por SARS-CoV-2, confirmada con PCR.  Dicha revisión incluyó todos los estudios realizados con sospecha de infección por SARS-CoV-2, con independencia de su diseño, método de medición y con confirmación diagnóstica de casos por PCR.

La revisión incluyó un total de 18 estudios de cohortes realizados en América del Norte y del Sur, en Europa y en China con algo más de tres mil pacientes. El 50% de los individuos sometidos a la prueba rápida con antígenos habían sido confirmados previamente como casos de COVID-19 mediante PCR y casi el 90% de los estudios aceptaron una única PCR negativa para confirmar la ausencia de infección por COVID-19. En el 60% de los estudios incluidos en la revisión las pruebas diagnósticas (antígeno y PCR) no se aplicaron de forma independiente y enmascarada y en 10 de los 18 estudios no se mencionaron las razones de exclusión de los numerosos participantes no analizados.  

La sensibilidad de las pruebas rápidas basadas en antígenos osciló ampliamente entre estudios (del 0% al 94%) con una sensibilidad promedio solo del 56,2% (IC del 95%: 29,5 al 79,8%) y una especificidad del 99,5% que pudo ser analizada solo en 5 de los 22 estudios incluidos y en solo 943 pacientes.  

En resumen, los resultados obtenidos en esta revisión muestran que en la actualidad las pruebas rápidas basadas en antígenos tienen una aplicación muy limitada y además se desconoce si funcionarían igual en estos escenarios experimentales que en la práctica clínica donde existe gran variabilidad en la presencia, tipo y duración de los síntomas. 

En conclusión, aunque las pruebas rápidas tienen el potencial de usarse para decidir la realización de la PCR, lo que permitiría la detección más temprana de los casos positivos, la evidencia actual no es lo suficientemente sólida para determinar cuán útiles son en la práctica clínica.  

Por tanto, el cribado con test antigénicos a toda la población, incluso en zonas con alta incidencia, además de suponer un gasto económico no justificado puede resultar contraproducente. Aunque estos test han sido autorizados en Estados Unidos por la FDA para casos sospechosos en los días siguientes al inicio de los síntomas, aún no lo han sido en población asintomática ni como prueba de cribado en población general. 

Los test de antígenos podrían ser una alternativa a las PCR para el diagnóstico de casos y sus contactos en un futuro próximo si se confirma su validez en condiciones reales de uso, pero no como pruebas de cribado. Es más, con una prevalencia baja de infección, los falsos positivos –que tendrán que hacer cuarentena de forma innecesaria– se contarían por millares también serían numerosos los falsos negativos, que podrían transmitir la enfermedad creyendo que no están contagiados. 

Por tanto, realizar estas pruebas a toda la población y tener que confirmar luego los diagnósticos mediante PCR, si se quieren evitar miles de cuarentenas innecesarias, solo contribuiría a colapsar aún más los servicios de salud, además de aumentar el retraso en el diagnóstico de los casos sospechosos y la identificación y seguimiento de sus contactos.

Evaluación de la eficacia de distintos tratamientos para la COVID-19

Una revisión crítica de la evidencia recientemente publicada muestra que en realidad lo que existe es una falta de evidencia sobre tratamientos eficaces probados para la COVID-19. 
Actualmente no existe todavía ningún fármaco que haya probado ser claramente eficaz para el tratamiento de la COVID-19 y todos los propuestos  hasta ahora, desde algunos viejos fármacos utilizados en otras indicaciones como la cloroquina / hidroxicloroquina, los antivirales como el ritonavir, lopinavir, remdesivir y favipiravir,  los inmunomoduladores como los inhibidores de la interleuquina-6 tocilizumab y sarilumab, el factor estimulante de colonias antigranulocito-macrófago lenzilumabestán, o los nuevos tratamientos experimentales en fase de desarrollo para contrarrestar el efecto dañino de las citoquinas pro-inflamatorias en la COVID-19 grave, están aún bajo evaluación en ensayos clínicos controlados. Los autores de la revisión concluyen que todavía no existen suficientes evidencias de calidad basadas en ECA rigurosos para apoyar ninguna de las terapias farmacológicas mencionadas y alientan mientras tanto a seguir reclutando suficientes pacientes elegibles para los numerosos ensayos clínicos en marcha en todo el mundo para poder evaluar de forma definitiva su eficacia y seguridad. Por tanto hasta que los resultados de estos ensayos controlados estén disponibles, ninguna de las terapias mencionadas puede ser recomendada de forma sistemática y debe seguir siendo considerada no completamente probada para el tratamiento de la COVID-19. 

La OMS ha puesto en marcha en más de 100 países el mega-ensayo internacional SOLIDARITY, cuyo objetivo inicial era comparar en el mismo experimento los resultados en términos de morbimortalidad del tratamiento con cloroquina/hidroxicloroquina, interferón β 1a + lopinavir/ritonavir o remdesivir. Sin embargo, a la vista de los resultados que se han ido publicando en los últimos meses sobre la aparente ineficacia del tratamiento con hidroxicloroquina y de la combinación lopinavir/ritonavir, en el momento actual SOLIDARITY mantiene solo en el estudio a los pacientes asignados aleatoriamente a interferón β 1ª y a remdesivir.  El tratamiento con plasma rico en anticuerpos neutralizantes procedentes de pacientes convalecientes que han superado la COVID-19, es otra línea de investigación que está en marcha y cuyo uso ha sido recientemente aprobado también por la FDA en los EEUU.  

El desarrollo de las vacunas es la esperanza definitiva para la prevención de la infección y está recibiendo la máxima prioridad de todos los gobiernos, organizaciones internacionales no gubernamentales, industria farmacéutica y de la comunidad científica a nivel mundial. Aunque el tema está fuera del alcance de este artículo, me gustaría denunciar el daño de los tratamientos propuestos por los que yo califico como “charlatanes del elixir de amor”, supuestamente vinculados a prestigiosas instituciones médicas, que están promoviendo el uso de las llamadas “vacunas caseras”, conocidas en EE UU como “vacunas DIY”, por las siglas inglesas de “hágalo usted mismo” (do it yourself). Algunas de ellas como el Radvac son gratuitas y circulan ya por Internet, pero otras llegan a costar hasta 300 US$! Ante semejante demencial despropósito, la prestigiosa revista Science acaba de publicar un editorial firmado por importantes expertos en bioética en el que alertan sobre el peligro de este fenómeno que, aunque minoritario, ha encendido las alarmas de toda la comunidad científica, en la que advierten de que estas supuestas "curas" no basadas en la evidencia lo único que finalmente persiguen es sembrar la desconfianza en la ciencia y en la salud pública.

Todos esperamos con gran ansiedad los resultados definitivos de estos ensayos clínicos, que sin duda ayudarán a guiar a la comunidad médica a combatir esta pandemia con la mejor evidencia científica. 

Posibles soluciones para estos problemas

Aunque parezca paradójico la pandemia de COVID-19 está contribuyendo a rescatar el concepto y los valores de la MBE, aparentemente amenazados por la vorágine de esta emergencia sanitaria.  Al contrario, pensamos que la pandemia de COVID-19 constituye una oportunidad única para consolidar la MBE y el Método Epidemiológico como las bases indiscutibles para la generación de evidencias científicas en este y en cualquier otro campo de la medicina.

EEl Dr. Rafael Gabriel Sánchez es profesor del Departamento de Salud Internacional y de la Escuela Nacional de Sanidad Instituto de Salud Carlos III. Asociación Española de Epidemiología Clínica (AEDEC).