¿Opciones novedosas para la hipercolesterolemia familiar homocigótica?

  • Professor Daniel Gaudet (University of Montreal, Canada)Professor Eric Bruckert (Endocrinology Department and Apheresis Center, Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris France) 

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La hipercolesterolemia homocigótica (HF) familiar es una enfermedad rara caracterizada por una concentración notablemente elevada del colesterol unido a lipoproteína de baja densidad (LDL), una ateroesclerosis acelerada y un riesgo extremadamente alto de acontecimientos coronarios desde una edad temprana.  Los pacientes afectados pueden ser homocigotos verdaderos con mutaciones en ambos alelos del mismo gen o, más frecuentemente, heterocigotos compuestos con diferentes mutaciones en cada alelo del mismo gen o heterocigotos dobles con mutaciones en dos genes diferentes que afectan a la función del receptor de LDL1.

Las estatinas y la aféresis de lipoproteínas constituyen la base del tratamiento1. Sin embargo, incluso con tratamientos adicionales como evolocumab, lomitapida y (solamente EE. UU.) mipomersén, los pacientes rara vez logran el valor objetivo de colesterol LDL, lo cual afecta a la esperanza y la calidad de vida del paciente. Es evidente que existe la necesidad de opciones terapéuticas adicionales; los nuevos fármacos examinados en la sesión clínica de última hora del martes se proporcionaron datos preliminares con los tratamientos emergentes.

En un estudio de prueba de concepto, evinacumab (REGN1500), un anticuerpo monoclonal humano contra la proteína similar a la angiopoyetina de tipo 3 (ANGPTL3), produjo una disminución sustancial de los niveles de C-LDL en cuatro pacientes con HF homocigótica. De acuerdo con el autor principal, el profesor Daniel Gaudet (Universidad de Montreal, Canadá): «Estamos en una época muy emocionante para la investigación de la HF homocigótica con nuevas terapias emergentes a través del conocimiento genético. Tal es el caso de PCSK9, la razón para el desarrollo de un nuevo anticuerpo monoclonal dirigido a la ANGPTL3 vino motivada por las genealogías familiares que mostraron que las personas con mutaciones de pérdida de función de la ANGPTLS tenían niveles inferiores de colesterol LDL».

La ANGPTL3, una proteína expresada casi exclusivamente en el hígado, desempeña una función determinante en el metabolismo de las lipoproteínas. Se desconoce el mecanismo exacto de la ANGPTL3, aunque se sabe que actúa como inhibidor de la lipasa de lipoproteínas y la lipasa endotelial y promueve la captación de triglicéridos-lipoproteínas de muy baja densidad circulantes hacia el tejido adiposo blanco2. Los estudios genéticos han demostrado que las personas con una mutación que resulte en la pérdida de la función de la ANGPTL3 tienen niveles de colesterol LDL más bajos; aquellas con dos mutaciones de pérdida de función no solo tienen una concentración de colesterol LDL >50 % inferior, sino también una concentración plasmática de triglicéridos >75 % inferior en comparación con las personas no afectadas3,4. Además, hay estudios en modelos animales con deficiencia de receptores de LDL que han mostrado que la inhibición de la ANGPTL3 con el anticuerpo monoclonal evinacumab redujo los lípidos plasmáticos5, lo cual indica que los pacientes con HF homocigótica podrían verse beneficiados.

El profesor Gaudet presentó los resultados iniciales de 4 pacientes a los que se les realizó un genotipado para detectar HF homocigótica incluidos en un estudio de fase II abierto en curso con evinacumab6. En el inicio, todos los pacientes recibieron evinacumab de 250 mg por vía subcutánea (1 dosis) y una dosis de 15 mg/kg por vía intravenosa en la semana 2; y dos de los pacientes recibieron dosis únicas de 450 mg por vía subcutánea en las semanas 12, 13, 14 y 15. Al final del estudio de 16 semanas, los pacientes completaron un período de seguimiento adicional de 10 semanas. Los pacientes a los que se les había realizado aféresis en las 4 semanas previas a la selección para el estudio fueron excluidos. Todos los pacientes recibieron la dosis máxima de estatinas más ezetimiba y un paciente también recibió lomitapida de 20 mg una vez al día. El colesterol LDL del inicio estuvo comprendido entre 4,0 y 13,4 mmol/l (media de 8,6 mmol/l); la lipoproteína (a), entre 121 y 395 nmol/l (media de 222,5 nmol/l).

La reducción media de colesterol LDL en la semana 4 fue de un 54,8 % (intervalo entre el 25-90 %), lo que representa una reducción absoluta de 4,5 mmol/l (0,4 a 10,1 mmol/l). La mitad de los pacientes alcanzó un valor de colesterol LDL

Los resultados de otro estudio fueron tal vez menos prometedores7. En este estudio se evaluó MBX-8025, un agonista de los receptores δ activados por factores de proliferación de peroxisomas, con el que se había mostrado una disminución del colesterol LDL en pacientes con dislipidemia mixta, así como en un modelo animal de HF homocigótica. En este estudio abierto de 12 semanas, el aumento escalonado de la dosis se realizó mensualmente (MBX-8025: 50, 100 y 200 mg/día por vía oral) en 13 adultos con HF homocigótica confirmada genéticamente (colesterol LDL inicial de 9,5 mmol/l, intervalo entre 7,1-13,5 mmol/l). Todos los pacientes recibieron la dosis máxima de estatinas y ezetimiba, y a ocho también se les realizó aféresis de lipoproteínas (semanal o cada 2 semanas).

En la mayoría de los pacientes (n = 9), la respuesta de disminución del colesterol LDL fue 8. Además, hubo un aumento inesperado de los niveles de PCSK9 circulante, aunque no pareció ser dependiente de la dosis. Los investigadores propusieron la evaluación de MBX-8025 en combinación con evolocumab en un ensayo posterior para amortiguar la respuesta de la PCSK9.

En las sesiones de póster, se presentaron datos adicionales de evolocumab en 106 pacientes con HF homocigótica (14 pacientes 9, 10. La respuesta de disminución del colesterol LDL con evolocumab se mantuvo a largo plazo, con una reducción media del colesterol LDL de un 23 % (1,8 mmol/l) en las semanas 24 y 48. De los 34 pacientes a los que se les realizó aféresis, el 18 % pudo detener los tratamientos o reducir su frecuencia. Además, hubo datos indicativos de que las tasas de acontecimientos cardiovasculares fueron menores que en estudios anteriores en pacientes con HF homocigótica que recibían tratamiento hipolipemiante convencional, con una tasa de acontecimientos del 2,1 % anual (1,7 años de seguimiento), aunque en cifras absolutas pequeñas (n = 4)110. Ninguno de los pacientes falleció durante el período de seguimiento.

El profesor Eric Bruckert (Departamento de Endocrinología y Centro de Aféresis, Hôpital Pitié Salpêtrière, París, Francia) comenta estos resultados en un vídeo en el sitio web de la EAS.