Nuevos conocimientos sobre los mecanismos de la esclerosis tuberosa (Nat Metab)


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Investigadores de la Universidad de Cincinnati (Estados Unidos) han encontrado formas adicionales de centrarse en los procesos moleculares involucrados en la activación de cierto complejo de proteínas para desarrollar potencialmente nuevas terapias para la esclerosis tuberosa, según publican en Nature Metabolism.

"El complejo de esclerosis tuberosa (CET) es un trastorno genético que hace que se formen tumores en muchos órganos diferentes, incluido el cerebro, y afecta a unas 50.000 personas en los Estados Unidos anualmente", explica Chenran Wang, autor principal del trabajo.

"El CET también puede afectar el cerebro al causar convulsiones y autismo, entre otros problemas, en recién nacidos y adultos. En esta condición, las mutaciones en los genes llamados Tsc1 o Tsc2 conducen a la pérdida de las funciones de supresión del tumor, lo que a su vez resulta en la hiperactivación de mTORC1 y su función anormal, responsable de los múltiples síntomas de esclerosis tuberosa", añade.

Conocido como un regulador maestro de las células, mTORC1 está involucrado en causar la actividad de la mayoría del crecimiento celular; sin embargo, no promueve la autofagia, método de regulación cuando una célula básicamente se come a sí misma y una forma eficiente de generar combustible dentro de las células.

En esta investigación, los científicos observaron una mayor actividad de autofagia en células sin Tsc1. Luego crearon un modelo animal de "doble desactivación", un modelo sin Tsc1 y una proteína autofágica esencial, FIP200, presente en el sistema nervioso en desarrollo y en las células madre neurales adultas.

"Utilizando este modelo único, descubrimos las funciones esenciales de la autofagia como una forma de mantener alta la actividad de mTORC1 y mostrar el desarrollo anormal de células madre neurales sin Tsc1", añade Wang.

Los investigadores observaron los mecanismos moleculares y metabólicos de la autofagia involucrados en el mantenimiento de una alta actividad de mTORC1 y descubrieron que era necesario para activar el almacenamiento de energía, es decir, las gotas de lípidos en las células sin Tsc.

"La descomposición de las gotas de lípidos por la autofagia suministró ácido graso como fuente de energía para mantener la producción de energía en las células madre neurales deficientes en Tsc1 -señala Wang-. También utilizamos métodos farmacológicos para atacar la autofagia y bloquear los ácidos grasos utilizados para tratar defectos, imitando los síntomas de CET humanos en estos modelos".

El coautor del estudio Jun-Lin Guan asegura que estos resultados son clave para expandir el conocimiento de la formación de esta enfermedad y cómo puede ser dirigida a nivel molecular.