Nuevos conocimientos sobre el gen p53, implicado en la mayor parte de cánceres (Nat Cell Biol)


  • Noticias Médicas
El acceso al contenido completo es sólo para profesionales sanitarios registrados. El acceso al contenido completo es sólo para profesionales sanitarios registrados.

Un equipo dirigido por los investigadores Richard A. Anderson y Vincent Cryns, de la Universidad de Wisconsin-Madison (Estados Unidos), publica en Nature Cell Biology un artículo sobre el descubrimiento de un regulador inesperado de la proteína crítica en el cáncer p53, que abre la puerta al desarrollo de fármacos que puedan dirigirla.

Explican que "el gen p53, como el dios Jano, tiene dos caras. Es el gen más frecuentemente mutado en los cánceres, y cuando está mutado, cambia su función de supresor tumoral a oncogén que controla la mayoría de los cánceres", añade.

Los científicos han sabido por mucho tiempo que la proteína p53, cuando está mutada, es un factor crítico en la aparición de muchos tipos diferentes de tumores; mientras que, en su forma no mutada, protege contra el cáncer. Esta cualidad dual hace que la proteína p53 y el gen que la genera sean de los más estudiados en biología; sin embargo, los mecanismos moleculares que gobiernan su estabilidad y función aún no se han entendido completamente.

Por lo general, la proteína p53 sirve como "guardiana del genoma", iniciando la reparación del ADN dañado por radiación ultravioleta, sustancias químicas u otros medios y previniendo el crecimiento de tumores. Sin embargo, cuando muta, la proteína se deshace, volviéndose más estable y abundante que su contraparte no mutada, acumulándose en el núcleo de la célula y causando cáncer.

El equipo de investigación encontró un nuevo mecanismo que impulsa esta estabilidad. El culpable es una enzima llamada PIPK1-alfa y su mensajero lipídico, conocido como PIP2, que parece comportarse como reguladores maestros de p53.

El equipo de Wisconsin mostró que cuando una célula está estresada, ya sea por daño del ADN u otros medios, la enzima se asocia con p53 y produce PIP2, que se une fuertemente a ella y promueve la interacción entre p53 y las moléculas conocidas como pequeñas proteínas de choque térmico. Esto estabiliza el complejo de proteínas, preparando el escenario para el cáncer, incluidos los cánceres agresivos, como el cáncer de mama triple negativo.

"Las pequeñas proteínas de choque térmico son realmente buenas para estabilizar las proteínas", explican los autores. "En nuestro caso, su vinculación con p53 mutante probablemente facilita sus acciones de promoción del cáncer, algo que estamos explorando activamente", añaden.

En el nuevo estudio, los científicos también demostraron que cuando se interrumpe la ruta de la enzima PIP2, el p53 mutado no se acumula y causa daño. "Si puedes eliminar el p53 mutado, podrías eliminar los cánceres causados por p53", dice Anderson. Los científicos ahora están buscando activamente inhibidores de la enzima PIPK1-alfa, una quinasa, que podría usarse para tratar tumores que albergan mutaciones de p53.

"Aunque p53 es uno de los genes más comúnmente mutados en el cáncer, todavía no tenemos ningún medicamento que se dirija específicamente a p53 -señalan-. Nuestro descubrimiento de este nuevo complejo molecular apunta a varias formas diferentes de atacar a p53 para su destrucción, incluido el bloqueo de la quinasa u otras moléculas que se unen a p53".

Los hallazgos, añade Anderson, fueron un poco desconcertantes porque la enzima catalítica y la PIP2 se encuentran de forma típica y más abundante en las membranas celulares y no en el interior del núcleo celular, donde p53 mutante hace su daño. "Esta vía de los lípidos es rara -apunta-. Se supone que los lípidos están en las membranas y esto no está en el compartimiento de la membrana".