Nuevos avances hacia la consecución de un agente que evite las metástasis (Cell)


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Investigadores del Instituto Paul Scherrer (Suiza), junto con colegas de la compañía farmacéutica Roche, han dado un paso importante hacia el desarrollo de un agente contra la metástasis de ciertos tipos de cáncer, según publican en Cell.

Utilizando el sincrotrón del instituto, llamado Swiss Light Source, descifraron la estructura de un receptor que desempeña un papel crucial en la migración de las células cancerosas. Esto permite identificar agentes que podrían prevenir la diseminación de ciertas células tumorales a través del sistema linfático.

En la migración de glóbulos blancos a través de este sistema, por ejemplo para coordinar la defensa contra los patógenos, una proteína de membrana especial, el receptor de quimiocinas 7 (CCR7), juega un papel importante, se asienta en la membrana celular, de tal manera que puede recibir señales externas y transmitirlas al interior.

En las células de todos los vertebrados hay 20 receptores de quimiocinas diferentes que pueden interactuar con más de 40 proteínas de señalización llamadas quimiocinas. Cada una de estas proteínas de señalización se ajusta solo a receptores muy específicos. A su vez, si una de las proteínas de señalización se une a un receptor, desencadena procesos dentro de la célula que conducen a una respuesta celular específica a la señal.

El CCR7 es uno de los receptores que controlan el movimiento de las células dentro del cuerpo. Tan pronto como la proteína de señalización apropiada fuera de la célula se une a ella, una reacción en cadena en la célula hace que esta se mueva en la dirección de la concentración más alta de la proteína de señalización.

La célula sigue el rastro de la quimiocina como un sabueso que sigue un olor. Por ejemplo, un flujo constante de glóbulos blancos, células importantes del sistema inmunitario del cuerpo, se dirige a los ganglios linfáticos.

Las células cancerosas también pueden aprovechar el CCR7 y hacer un mal uso del receptor celular para sus propios fines. La proteína de señalización apropiada los guía fuera del tumor y hacia el sistema linfático.

Además, se propagan en el cuerpo y eventualmente forman metástasis en otros tejidos. Estos tumores secundarios aumentan drásticamente el riesgo de mortalidad para los afectados.

Para aumentar la tasa de supervivencia de los pacientes con cáncer, es de gran interés médico suprimir el proceso de metástasis. Es por eso que los investigadores de PSI han utilizado la cristalografía de rayos X en el Swiss Light Source para descifrar la estructura del receptor CCR7.

Esta estructura sirvió de base para la búsqueda de los agentes activos correspondientes. "La molécula correcta puede evitar que la proteína de señalización se acople al receptor y provoque una reacción en la célula -explica Steffen Brünle, quien realizó el estudio-. Descifrar la estructura del receptor fue un verdadero desafío".

"Lo difícil fue producirlos en primer lugar, de tal manera que pudiéramos examinarlos con cristalografía de rayos X", añade Jörg Standfuss, colíder del proyecto. Para acelerar el proceso de investigación, Roche desarrolló sus propios nuevos módulos de tecnología de modificación de proteínas.

Con información sobre la estructura precisa del receptor, pudieron identificar una molécula adecuada que bloquea el receptor y, por lo tanto, evita que se transmita una señal a la célula. "Nuestros experimentos muestran que la molécula artificial, dentro de la célula, se une al receptor. Esto evita que comience la reacción en cadena que conduce a la migración celular", señala Brünle.

A partir de millones de moléculas depositadas en una base de datos en Roche, y utilizando la estructura del receptor unido al fármaco, los científicos de Roche utilizaron la simulación por computadora para buscar agentes de ajuste que pudieran ser adecuados para bloquear la proteína de señalización, e identificaron cinco compuestos como posibles candidatos para un mayor desarrollo de medicamentos potenciales para la terapia contra el cáncer.

Además, uno de los agentes activos que los investigadores descubrieron en su estudio ya está siendo probado por la industria farmacéutica, en ensayos clínicos, como un fármaco potencial contra la metástasis.

Anteriormente se había pensado que este agente se une a un receptor diferente y, por lo tanto, inhibe otra función de la célula cancerosa. Esto resalta cómo las ideas de tales estudios pueden ser extraordinariamente valiosas para la investigación y el desarrollo farmacéutico.