Nuevo biomarcador en piel para la esclerosis lateral amiotrófica

  • Carlos Sierra, PhD

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La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a las neuronas motoras del córtex, tronco del encéfalo y la médula espinal. Como consecuencia de esta enfermedad, las neuronas motoras disminuyen gradualmente su funcionamiento hasta morir, lo que provoca una parálisis muscular progresiva de pronóstico mortal. Es, por lo tanto, la enfermedad más grave de las neuronas motoras

Su diagnóstico se basa en la presencia de síntomas clínicos, tales como dificultad para caminar o realizar actividades diarias normales, tropezones y caídas, debilidad en las piernas, los pies o los tobillos, debilidad o torpeza en las manos, dificultad para hablar o problemas para tragar, calambres musculares y espasmos en brazos, hombros y lengua. Estas manifestaciones aparecen cuando la degeneración de las neuronas motoras está en un estado avanzado, por lo cual ya es tarde para empezar un tratamiento neuro protector que ralentice la progresión de esta, a día de hoy, incurable enfermedad.

Existe, por lo tanto, una gran necesidad de identificar biomarcadores que permitan realizar un diagnóstico temprano de la ELA. Por ello, investigadores de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), del Hospital del Mar de Barcelona y del Hospital Universitario de Bellvitge han realizado biopsias de piel en personas con esta enfermedad para analizar su dermis en búsqueda de biomarcadores que, potencialmente, puedan llegar a convertirse en herramientas de diagnóstico temprano.

Los resultados de este estudio liderado por la Dra. Mireia Herrando y el Dr. Xavier Navarro, ambos del Instituto de Neurociencias de la UAB, y el Dr. Miguel Ángel Rubio, coordinador de la unidad de ELA del Hospital del Mar, han sido publicados en la revista Cells a principios de 2022.

En él, identificaron la presencia de la proteína TDP-43 en el citoplasma de las células de la dermis de las personas con ELA, lo cual no sucedió en las muestras provenientes de los dos grupos de control: uno formado por personas que no padecían esta enfermedad, denominado grupo control sano, y otro compuesto por personas con esclerosis múltiple o enfermedad de Parkinson, ambas patologías neurodegenerativas con componente neuroinflamatorio, denominado grupo control neurológico.

TDP-43 en las neuronas motoras del sistema nervioso central

La proteína TDP-43 tiene múltiples funciones codificadas por el gen TARDBP. En neuronas motoras del cerebro y de la médula espinal en buen estado, esta proteína se encuentra dentro de su núcleo. Sin embargo, cuando estas células del sistema nervioso central sufren procesos de degeneración provocados por la ELA, esta proteína se libera al citoplasma en el 97 % de las personas con dicha dolencia. Es, por lo tanto, un marcador de dicha enfermedad. El problema es que realizar biopsias del sistema nervioso central para controlar la posible aparición y progresión de la enfermedad es impracticable.

Sin embargo, esta proteína se encuentra también dentro del núcleo de todas las células del cuerpo por lo que se estudió si lo que sucede en las neuronas motoras del sistema nervioso central de las personas con ELA también ocurre en las células de su dermis. Es decir, se analizó la presencia de TDP-43 en el citoplasma de la dermis de afectados por la ELA.

TDP-43 en las células de la dermis

Para estudiar la posible presencia de este marcador de ELA en piel, los profesionales médicos participantes en este proyecto llevaron a cabo un estudio retrospectivo con un grupo de 44 personas (22 mujeres y 22 hombres, con una media de edad de 66 años) que habían sido diagnosticadas previamente con ELA en las unidades de ELA del Hospital del Mar y del Hospital de Bellvitge de Barcelona. Los resultados de este grupo se compararon con los obtenidos en el grupo control sano formado por 10 personas (6 mujeres, 4 hombres, con una edad media de 59 años) sin ningún signo, síntoma o historial de enfermedades neurológicas y con los de las diez personas (5 con enfermedad de Parkinson y 5 con esclerosis múltiple) del grupo control neurológico. A todos ellos se les realizó una biopsia de la dermis del tercio distal de la pierna.

Los investigadores encontraron que la proteína TDP-43 también había abandonado el núcleo celular en un número importante de las células de la dermis, los fibroblastos, de pacientes con ELA, mientras que en las muestras de las personas del grupo control y del grupo con patologías neurodegenerativas con componente neuroinflamatorio, esta proteína se encontraba dentro del núcleo en la práctica totalidad de las células. En concreto, esta anomalía se produjo en casi una de cada cuatro células del tejido de la dermis (en el 24,1 %) de las personas con ELA.

Por lo tanto, “hemos encontrado que un biomarcador, la proteína TDP-43, que funciona como la huella de la enfermedad en el sistema nervioso de las personas con ELA, también está presente en la piel. Además, hemos podido cuantificarlo y determinar el punto de corte teórico para poder emitir un diagnóstico en determinados casos”, declaró el Dr. Rubio.

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Implicaciones y próximos pasos

Estos resultados abren una vía muy prometedora para permitir el diagnóstico temprano de la ELA, “ya que es muy razonable suponer que la proteína TDP-43 se encuentre presente en el citoplasma de los fibroblastos de la dermis en estadios presintómaticos, antes de que aparezcan las manifestaciones motoras iniciales, lo que justifica su, posiblemente, gran relevancia diagnóstica en aquellas personas con antecedentes familiares de ELA y que presenten mutaciones en los genes que los predisponen a desarrollar la enfermedad, o en casos de difícil diagnóstico”, explicó el Dr. M. A. Rubio. Sin embargo, no va a ser una herramienta que se pueda utilizar en la práctica clínica a corto plazo, “hacen falta nuevos estudios, con más pacientes, para certificar que este nuevo marcador se puede utilizar para avanzar en el diagnóstico de la enfermedad”, concluyó el coordinador de la Unidad de ELA del Hospital del Mar.

Este trabajo fue financiado por el proyecto RTI2018-096386-B-I00 del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, y de la Agencia Española de Investigación de España, y los proyectos CIBERNED (CB06/05/1105) y TERCEL (RD16/0011/0014) del Instituto de Salud Carlos III de España. Ninguno de los autores ha declarado conflictos de interés.