Nuevo anticuerpo para los enfermos de alzhéimer: entre la esperanza y la inquietud

El resultado: se reduce la carga de amiloide y se ralentiza el deterioro cognitivo

Los resultados positivos del estudio ya fueron anunciados por las empresas Eisai y Biogen en un comunicado de prensa hace unas semanas. Ahora los resultados se han presentado en la conferencia Alzheimer Clinical Trial on Alzheimer's Disease (CTAD) en San Francisco y se han publicado en el New England Journal of Medicine. Como era de esperar, el anticuerpo reduce la carga amiloide e incluso ralentiza un poco el deterioro cognitivo. Pero al igual que con el aducanumab (Aduhelm), se plantea la cuestión de la relevancia clínica del efecto, además, el anticuerpo monoclonal de Eisai y Biogen no está exento de efectos secundarios cerebrales. "Los beneficios son reales, pero también lo son los riesgos", señala el Dr. Jason Karlawish en el New York Times, especialista en demencia y codirector del Centro de la Memoria de la Universidad de Pensilvania, que no participó en el estudio. Sin embargo, también hay que tener en cuenta que el efecto sobre la cognición podría ser mayor.

18 meses, casi 1.800 participantes con enfermedad en fase inicial

En el estudio controlado de fase 3, multicéntrico y doble ciego, participaron personas de entre 50 y 90 años con enfermedad de Alzheimer en fase inicial (deterioro cognitivo leve o demencia leve debida a la enfermedad de Alzheimer). La medida del amiloide anormal se realizó mediante tomografía por emisión de positrones (PET) o pruebas de líquido cefalorraquídeo. Los participantes fueron aleatorizados 1:1 para recibir tratamiento con lecanemab intravenoso (10 mg por kilo cada dos semanas) o placebo. El criterio de valoración principal fue el cambio en la puntuación de la Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB; rango de 0 a 18, donde las puntuaciones más altas indican un mayor deterioro) desde el inicio a los 18 meses.

Los criterios de valoración secundarios fueron el cambio en la carga de amiloide en la PET, la puntuación en la subescala cognitiva de 14 ítems de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog14; rango, 0 a 90; las puntuaciones más altas indican un mayor deterioro), la Puntuación Compuesta de la Enfermedad de Alzheimer (ADCOMS; rango, 0 a 1,97; las puntuaciones más altas indican un mayor deterioro) y la puntuación en el Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer-Escala de Actividades de la Vida Diaria para el Deterioro Cognitivo Leve (ADCS-MCI-ADL; rango, 0 a 53; las puntuaciones más bajas indican un mayor deterioro).

No hay discusión: se observan efectos significativos

En el estudio se inscribieron 1.795 participantes, de los cuales 898 recibieron lecanemab y 897 recibieron placebo. La puntuación media del CDR-SB al inicio del estudio fue de aproximadamente 3,2 en ambos grupos. El cambio más pequeño ajustado desde el inicio del estudio a los 18 meses fue de 1,21 para lecanemab y de 1,66 para placebo (diferencia: -0,45; IC del 95 %: -0,67 a -0,23; p<0,001). En un subestudio con 698 participantes, la reducción de la carga amiloide cerebral fue significativamente mayor con lecanemab que con placebo. La carga media de amiloide al inicio del estudio en el grupo de lecanemab era de 77,92 centiloides, se redujo en unos 55,5 centiloides. En cambio, aumentó en el grupo de placebo, con un valor inicial de 75, en unos 3,6 centiloides. Lecanemab también obtuvo mejores resultados que el placebo en otros criterios de valoración secundarios, como la puntuación ADAS-cog14. Se produjeron reacciones relacionadas con la administración en el 26,4 % de los participantes y anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide con edema o derrames) en el 12,6 %.

Conclusiones de los autores: el lecanemab redujo los marcadores amiloides en pacientes con enfermedad de Alzheimer temprana y dio lugar a un deterioro moderadamente menor de la capacidad y la función cognitivas a los 18 meses en comparación con el placebo, pero se asoció a acontecimientos adversos. Ahora se necesitan estudios más largos para determinar la eficacia y la seguridad del lecanemab en la enfermedad de Alzheimer.

Un optimismo prudente

La Dra. Linda Thienpont, directora científica de la Iniciativa de Investigación sobre la enfermedad de Alzheimer, fue una de las personas que valoró el estudio: "Los resultados son cautelosamente optimistas. El lecanemab interviene en los mecanismos de la enfermedad de Alzheimer y no solo reduce los depósitos amiloides perjudiciales, sino que retrasa el curso de la enfermedad. Este es el criterio decisivo para los pacientes y ningún fármaco lo ha conseguido todavía. Sin embargo, la mejora en la cognición del 27 % es muy moderada. Por lo tanto, cabe preguntarse hasta qué punto este efecto es perceptible para los afectados y supone realmente una diferencia en la vida diaria. Sin embargo, el estudio demostró que el efecto retardante aumentaba con el incremento de la duración de la toma del fármaco. Esto podría significar que tomar el fármaco durante más tiempo que los 18 meses estudiados hasta ahora aumenta la eficacia de lecanemab. Es necesario que otros estudios lo investiguen".

¿Significativo desde el punto de vista estadístico, irrelevante desde el punto de vista clínico?

"La pregunta es qué significa este pequeño beneficio para los pacientes y los cuidadores", comentó en el New York Times la doctora Kristine Yaffe, profesora de neurología y psiquiatría de la Universidad de California en San Francisco, que no participó en el estudio. "¿Y cómo lo equilibramos con los importantes riesgos de seguridad, la necesidad de inyecciones frecuentes y los indudables altos costes?"

"Desde el punto de vista científico, es emocionante que un tratamiento experimental dirigido al amiloide en el cerebro en la enfermedad de Alzheimer parezca ralentizar el deterioro cognitivo", dijo el Dr. MadhavThambisetty, neurólogo e investigador principal del Instituto Nacional del Envejecimiento. Pero "desde el punto de vista del médico que atiende a pacientes con Alzheimer, la diferencia entre el lecanemab y el placebo está muy por debajo de lo que se considera un efecto de tratamiento clínicamente significativo", recoge el periódico estadounidense..

Según el profesor Stefan Teipel (Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas, Rostock/Greifswald), "el estudio es muy coherente y los datos son consistentes. Tras un periodo de 18 meses, se observó un efecto sobre el amiloide, sobre el criterio de valoración principal, es decir, la puntuación en el CDR, así como un efecto similar sobre los criterios de valoración secundarios predeterminados. Lo mismo ocurre con los marcadores del líquido cefalorraquídeo".

La cuestión que hay que debatir es "cuán relevante es el efecto desde el punto de vista clínico". Durante el periodo de estudio de 18 meses, se observó una diferencia de 0,45 puntos en la escala CDR entre los grupos de lecanemab y de placebo. Probablemente el paciente apenas lo note. Sin embargo, también hay que tener en cuenta periodos de tiempo más largos. Si el efecto persiste, la diferencia divergiría aún más con el tiempo y sería más relevante".

"Resultados alentadores", pero "esfuerzo demencial"

En resumen, es un estudio muy alentador. Aunque solo se observó un deterioro ligeramente menor de las capacidades cognitivas y funcionales en comparación con el grupo de placebo.

Teipel continúa diciendo que "considera muy importante tener en cuenta a los pacientes. Además de la discusión abstracta sobre los efectos secundarios y los efectos, no debemos olvidar 'traducir' lo que, por ejemplo, significan para el paciente esos 0,45 puntos de la escala CDR en términos concretos. Los afectados deben ser capaces de entender los cambios que este tratmaiento provoca en sus vidas. También hay que tener en cuenta que la sustancia se administra por vía intravenosa cada quince días y que, inicialmente, se realiza una resonancia magnética cada tres meses. Es una cantidad de trabajo importante y una gran carga para los pacientes. ¿Qué gano en los 18 meses y qué pierdo en términos de calidad de vida? Hay que sopesar todo eso".

¿Eficaz, pero poco seguro?

También hay dudas sobre la seguridad del anticuerpo. Según informó Univadis, hubo dos muertes relacionadas con el anticuerpo después de la fase de tratamiento de 18 meses. Ambos pacientes, una mujer y un hombre, habrían sufrido un edema cerebral y una hemorragia. Sin embargo, no está claro si estos pacientes recibieron el fármaco o el placebo durante la fase de tratamiento aleatoria y doble ciego. Sin embargo, al final de los 18 meses, se cree que recibieron el anticuerpo. Actualmente no está claro si el anticuerpo causó o promovió la hemorragia, principalmente porque la paciente que falleció había recibido activador tisular del plasminógeno por un ictus y el hombre que murió había recibido un anticoagulante por una enfermedad cardiovascular.

El estudio, publicado el martes en el New England Journal of Medicine, informó de seis muertes entre los 898 pacientes de lecanemab y de siete muertes entre los 897 pacientes de placebo. Según los autores, ninguna de las muertes se asoció a lecanemab. Eisai, citando las otras enfermedades de los pacientes y la medicación anticoagulante, dijo: "Eisai no cree que las muertes puedan atribuirse a lecanemab". Según la empresa, las muertes en el estudio (con una frecuencia del 0,7 y el 0,8 %) tampoco se debieron al tratamiento con anticuerpos ni a complicaciones cerebrales como edema cerebral y hemorragias. Según Thambisetty, las dos muertes plantean, no obstante, dudas sobre la seguridad del lecanemab en la práctica clínica, donde los pacientes suelen estar más enfermos y tener otras patologías, a diferencia de los pacientes seleccionados en los ensayos clínicos.

Se espera que la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) conceda al anticuerpo una "aprobación acelerada" antes de finales de enero. En tal caso, las empresas tendrán que realizar más ensayos para demostrar que el medicamento es eficaz y seguro. "Los datos son convincentes y consistentes, por lo que esperamos una rápida aprobación si las autoridades reguladoras clasifican el fármaco como seguro", señala el profesor Jörg B. Schulz (Aquisgrán), portavoz de la Comisión de Demencias de la Sociedad Neurológica Alemana (DGN). El profesor Frank Jessen, investigador de demencia en Colonia, también ve los datos de forma positiva. El anticuerpo no cura la enfermedad, sino que ralentiza su progresión, dijo Jessen en una conferencia de prensa en el Science Media Center. Pero si, en contra de lo esperado, el anticuerpo no recibe la aprobación, sería imposible de explicar y justificar a los afectados. "Sería una bofetada para todos los que tienen esta enfermedad".

Este contenido fue publicado originalmente en Univadis Alemania.