Nuevas combinaciones de fármacos se muestran eficaces contra el glioblastoma en ratones


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El grupo de Telómeros y Telomerasa del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha identificado nuevas combinaciones de fármacos que, en ratones, evitan la aparición de resistencias al tratamiento contra glioblastoma, así como una conexión insospechada entre el gen Ras, implicado en numerosos cánceres, y el mantenimiento de los telómeros en las células.

"Tenemos un resultado doble. Buscábamos fármacos ya aprobados capaces de bloquear una nueva diana y los hemos encontrado, pero además en el proceso hemos descubierto que algunas rutas moleculares importantes para el cáncer también regulan la protección de los telómeros. Es un aspecto muy interesante de la biología del cáncer que hasta ahora no se conocía", ha explicado la directora del centro, Maria Blasco.

Los telómeros constituyen los extremos de los cromosomas, que es donde está la información genética de la célula, y el grupo del CNIO ha descubierto en los últimos años que atacar los telómeros de las células tumorales puede ser una estrategia eficaz contra el cáncer. En concreto, hace dos años demostraron que bloqueando una proteína esencial en los telómeros, llamada TRF1, se lograba frenar el crecimiento del glioblastoma humano y murino en modelos de ratón.

Asimismo, hace dos años los investigadores del CNIO observaron que las células de glioblastoma tienen mucha proteína TRF1, de la que sabían que se expresa especialmente en las células madre. Decidieron intentar bloquearla, con compuestos desarrollados específicamente en el CNIO, y en efecto la estrategia dio resultado: la supervivencia de los animales mejoraba de forma importante, hasta un 80%.

No obstante, en previsión de la aparición de resistencias a los inhibidores desarrollados, el grupo decidió buscar más compuestos activos contra TRF1, y hacerlo entre fármacos ya aprobados para el tratamiento del cáncer o en uso en ensayos clínicos con pacientes.

El resultado de esa búsqueda es el trabajo que ahora se ha publicado en EMBO Molecular Medicine. Los investigadores buscaron inhibidores de TRF1 en la colección de 114 fármacos antitumorales del CNIO, compuestos que actúan sobre rutas moleculares ya conocidas, revelando el cribado que varios de estos fármacos son capaces de bloquear TRF1 en células de glioblastoma y de cáncer de pulmón.

Al mismo tiempo, observaron que el mecanismo de acción de esos fármacos toca rutas moleculares muy implicadas en el cáncer, como la de Ras, y del todo independientes de las que siguen los primeros inhibidores desarrollados en el CNIO.

"El hecho de que varias rutas distintas intervengan en la protección de los telómeros, actuando sobre la proteína TRF1, confirman la importancia de los telómeros para las células del cáncer. Conocer estas rutas nos permite identificar nuevas maneras de atacar los telómeros y combatir así el cáncer. Es una estrategia innovadora en la que nuestro grupo ha sido del todo pionero", explica la coautora del trabajo, Jessica Louzame.

Una vez identificados los fármacos capaces de bloquear TRF1, los investigadores fueron un paso más allá, probando su actividad combinada con los primeros compuestos inhibidores de TRF1 desarrollados por el CNIO. Para ello, estudiaron su eficacia en animales modelo con glioblastoma procedente de pacientes, y de nuevo los resultados han sido positivos.

Con el uso combinado de los fármacos se obtiene un efecto sinérgico y se evita la aparición de resistencias. "Este trabajo muestra que las combinaciones de los inhibidores de TRF1 podrían ser una estrategia para bloquear eficazmente el crecimiento del cáncer y el desarrollo de resistencias", detalla otro de los autores del estudio, Giuseppe Bosso.