Nueva estrategia para que la terapia con células CAR-T pueda utilizarse en tumores sólidos (Science)


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Investigadores del Instituto de Tecnología de Massachussetts (Estados Unidos) han ideado una forma de “sobrecargar” la terapia con células CAR-T, que ahora se utiliza para combatir algunos casos de leucemia y cánceres hematológicos, para que pueda ser utilizada contra casi cualquier tipo de cáncer, también tumores sólidos, como los de pulmón o de mama.

El equipo desarrolló una vacuna que aumenta drásticamente la población de células T antitumorales y permite que invadan de forma potente los tumores sólidos, según publican en Science.

En un estudio con ratones, encontraron que podían eliminar completamente los tumores sólidos en el 60% de los animales que recibieron terapia con células T junto con la vacuna de refuerzo. Las células T de ingeniería por sí mismas casi no tuvieron efecto.

"Al añadir la vacuna, un tratamiento con células CAR-T que no tiene ningún impacto en la supervivencia se puede amplificar para dar una respuesta completa en más de la mitad de los animales", asegura Darrell Irvine, autor principal del estudio.

Hasta ahora, la FDA ha aprobado dos tipos de terapia con células CAR-T, ambas usadas para tratar la leucemia. En esos casos, las células T extraídas de la sangre del paciente están programadas para apuntar a una proteína o antígeno, que se encuentra en la superficie de las células B.

Los científicos creen que una razón por la que este enfoque no ha funcionado bien para los tumores sólidos es que los tumores generalmente crean un entorno inmunosupresor que desarma las células T antes de que puedan alcanzar su objetivo.

El equipo decidió tratar de superar esto dando una vacuna que iría a los ganglios linfáticos, que albergan enormes poblaciones de células inmunes y que, además, estimulan allí las células CAR-T.

"Nuestra hipótesis era que si se impulsaran esas células T a través de su receptor CAR en el ganglio linfático, recibirían el conjunto correcto de señales de cebado para hacerlas más funcionales para que sean resistentes al apagado y aún funcionen cuando entren en el tumor", dice Irvine.

Para crear la vacuna, el equipo utilizó un truco que había aprendido varios años atrás. Descubrieron que podían administrar vacunas de manera más efectiva a los ganglios linfáticos al unirlos a una molécula grasa llamada cola lipídica. Esta cola lipídica se une a la albúmina, lo que permite que la vacuna se una directamente a los ganglios linfáticos.

Además de la cola lipídica, la vacuna contiene un antígeno que estimula las células CAR-T una vez que llegan a los ganglios linfáticos. Este antígeno podría ser el mismo antígeno tumoral dirigido por las células T o una molécula arbitraria elegida por los investigadores.

Para el último caso, las células CAR-T tienen que ser rediseñadas para que puedan ser activadas tanto por el antígeno tumoral como por el antígeno arbitrario.

En pruebas en ratones, los investigadores demostraron que cualquiera de estas vacunas mejoró drásticamente la respuesta de las células T. Cuando a los ratones se les administraron aproximadamente 50.000 células CAR-T pero ninguna vacuna, las células CAR-T eran casi indetectables en el torrente sanguíneo de los animales.

Pero cuando la vacuna de refuerzo se administró el día después de la infusión de células T, y nuevamente una semana después, las células CAR-T se expandieron hasta que representaron el 65% de la población total de células T de los animales, dos semanas después del tratamiento.

Este gran aumento en la población de células CAR-T se tradujo en la eliminación completa de los tumores de glioblastoma, mama y melanoma en muchos ratones. Las células CAR-T administradas sin la vacuna no tuvieron efecto sobre los tumores, mientras que las administradas con la vacuna eliminaron los tumores en el 60% de los ratones.

Esta técnica también es prometedora para prevenir la recurrencia del tumor, dice Irvine. Aproximadamente 75 días después del tratamiento inicial, los investigadores inyectaron células tumorales idénticas a las que formaron el tumor original, y estas fueron eliminadas por el sistema inmunitario.

Unos 50 días después, los investigadores inyectaron células tumorales ligeramente diferentes, que no expresaban el antígeno al que se dirigían las células CAR-T originales. Los ratones también podrían eliminar esas células tumorales.

Esto sugiere que una vez que las células CAR-T comienzan a destruir los tumores, el sistema inmunitario puede detectar antígenos tumorales adicionales y generar poblaciones de células T de "memoria" que también se dirigen a esas proteínas.

"Si tomamos los animales que parecen estar curados y los recargamos con células tumorales, los rechazarán todos -explica Irvine-. Ese es otro aspecto emocionante de esta estrategia. Necesitas que las células T ataquen muchos antígenos diferentes para tener éxito, porque si tienes una célula CAR-T que ve solo un antígeno, entonces el tumor solo tiene que mutar ese antígeno para escapar al ataque inmunitario. Si la terapia induce un nuevo cebado de células T, este tipo de mecanismo de escape se vuelve mucho más difícil".

Aunque la mayor parte del estudio se realizó en ratones, los investigadores mostraron que las células humanas recubiertas con antígenos CAR también estimulaban las células CAR-T humanas, lo que sugiere que el mismo enfoque podría funcionar en pacientes humanos.