Neuronas GABA maduras pueden reprogramarse como neuronas de tipo dopaminérgico (Stem Cell Rep)


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Al intentar que neuronas productoras de dopamina se convirtieran en células gliales en el cerebro de un ratón, un grupo de investigadores el Centro Médico de la Universidad de Texas (Estados Unidos) convirtió en cambio neuronas inhibitorias maduras en células dopaminérgicas. Sus hallazgos, que se detallan en un artículo publicado en Stem Cell Reports, revelan que, contrariamente a lo que se creía, es posible reprogramar un tipo de neurona madura en otro sin volverlo a un estado similar al de una célula madre.

"Inicialmente, me decepcionó un poco que convirtiéramos neuronas medianas espinosas en lugar de glía", dice el primer autor, Chun-Li Zhang. "Pero cuando nos dimos cuenta de la novedad de nuestros resultados, nos sorprendimos un poco. Según nuestro conocimiento, nunca se ha logrado antes cambiar el fenotipo de las neuronas residentes, ya maduras".

Las células dopaminérgicas son importantes para controlar el movimiento voluntario y las emociones, como la motivación y la recompensa que conducen el comportamiento. A menudo se pierden en trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson, por lo que muchos neurocientíficos están interesados en el potencial terapéutico de crear nuevas células dopaminérgicas.

Zhang y su equipo intentaron inducir células de la glía para que mutaran en el cerebro de los ratones vivos. Inyectaron un vector viral para expresar un cóctel de proteínas en el estriado, una región del cerebro rica en neuronas GABAérgicas que ayudan a controlar el movimiento muscular. El cóctel consistió en tres factores de transcripción, NURR1, FOXA2 y LMX1A, que ayudan a descifrar las instrucciones genéticas para la construcción de neuronas dopaminérgicas. También trataron a los ratones con ácido valproico, que se demostró anteriormente que desempeña un papel en la reprogramación celular.

El equipo se centró en las células gliales debido a su capacidad para regenerarse y multiplicarse más fácilmente que las neuronas, lo que, en teoría, las convierte en mejores candidatos terapéuticos. Pero cuando miraron las partes de cerebro de los ratones inyectados, encontraron que la glía no había cambiado; sino que algunas neuronas espinosas del medio GABAérgico -células que son controladas directamente por neuronas dopaminérgicas- se habían transformado.

Las nuevas células parecían comportarse más como neuronas dopaminérgicas nativas, aunque también conservaban características residuales de las neuronas espinosas medianas. Mostraron actividad rítmica y formaron conexiones de red de manera similar a las células dopaminérgicas, como descubrieron los investigadores a través de grabaciones de electrodos y ensayos.

Ensayos de inmunohistoquímica e informes posteriores revelaron que las nuevas células surgieron de neuronas espinosas medianas maduras sin pasar por una etapa progenitora proliferativa. "Nuestros resultados ofrecen una nueva perspectiva sobre la plasticidad neuronal", dice Zhang.

"Tradicionalmente pensamos que la identidad y función de las células maduras son fijas –añade-, pero nuestros hallazgos sugieren que dependen más de los factores bioquímicos en su entorno de lo que pensábamos. Esto podría significar que no se fija ningún tipo de célula incluso para una neurona funcional y madura".

A continuación, Zhang y su equipo intentan abordar algunas de las limitaciones de sus hallazgos al aclarar el mecanismo exacto de reprogramación y, por supuesto, identificar las condiciones que pueden reprogramar la glía en neuronas dopaminérgicas, como lo buscaron originalmente. "Esperamos que la capacidad de cambiar la identidad de las neuronas algún día se dirija a tratar enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de Parkinson", concluye Zhang.