Mutaciones en el gen LRRK2 contribuyen al Parkinson, la enfermedad de Crohn y la lepra (Sci Transl Med)


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Los investigadores han luchado durante años para comprender cómo las mutaciones en un gen, llamado LRRK2, pueden aumentar el riesgo de tres enfermedades muy diferentes: Parkinson, Crohn y lepra. Ahora, un equipo canadiense ha descubierto que la inflamación es probablemente el culpable, según publican en Science Translational Medicine.

La inflamación, que se asocia con hinchazón, enrojecimiento, calor y dolor, y es la primera defensa del organismo contra virus, bacterias y lesiones. Pero cuando la inflamación es demasiado fuerte o dura demasiado, puede causar daños colaterales.

"Todos pensaron que el papel principal de LRRK2 estaba en el cerebro, debido a su asociación con la enfermedad de Parkinson. Pero nuestra investigación muestra por primera vez que su papel principal afecta probablemente al sistema inmunitario", explica el autor principal, Michael Schlossmacher, neurólogo del Hospital de Ottawa y del Instituto de Investigación del Cerebro y la Mente de la Universidad de Ottawa (Canadá).

"Nuestra investigación sugiere que ciertas mutaciones en LRRK2 mejoran la inflamación y ayudan al cuerpo a defenderse mejor contra virus y bacterias, pero esta inflamación mejorada también podría aumentar el riesgo de Parkinson y otras enfermedades cerebrales", añade.

LRRK2 está mutado en aproximadamente el 2% de las personas con Parkinson, lo que lo convierte en el segundo gen más común asociado a esta enfermedad. Los investigadores estudiaron una mutación particular llamada LRRK2 p.G2019S, que aumenta la actividad de la proteína LRRK2. Descubrieron que los ratones con esta mutación tenían una respuesta inflamatoria más fuerte tanto contra las bacterias (Salmonella) como contra los virus (reovirus).

Curiosamente, comprobaron que esta respuesta inflamatoria podría extenderse al cerebro, incluso cuando la infección en sí misma nunca llegase al mismo. Los investigadores observaron varios marcadores de inflamación, incluido el estrés oxidativo.

"Cuando los ratones con la mutación relacionada con el Parkinson se infectaron con Salmonella, vimos niveles muy altos de estrés oxidativo en el cerebro, casi el doble que en los ratones normales -señala el primer autor, Bojan Shutinoski-. Esto fue particularmente sorprendente porque las bacterias ni siquiera entraron en su sistema nervioso".

También encontraron que los ratones con la mutación LRRK2 relacionada con el Parkinson combatieron con mayor eficacia las infecciones que los ratones normales, mientras que los ratones sin LRRK2 lo hicieron peor.

Curiosamente, los investigadores también observaron que LRRK2 tenía un efecto inflamatorio más fuerte en ratones hembra que en ratones machos, lo que refleja datos clínicos de pacientes con mutaciones LRRK2.

Esta nueva investigación respalda una teoría, propuesta por primera vez por investigadores alemanes en 2003, que sugiere que el Parkinson puede comenzar fuera del cerebro, en órganos como la nariz y el intestino, que están en la primera línea de invasión de microbios y, por lo tanto, lugares de inflamación.

"Si esta teoría sobre LRRK2 es correcta, podría abrir la puerta para el control de infecciones como un elemento de riesgo clave para la predicción, detección temprana y prevención del Parkinson, y lo más importante, para nuevos enfoques de tratamiento en general", señala Schlossmacher.