Moléculas de ARN pueden ser útiles para tratar la preeclampsia (J Clin Invest)


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Investigadores del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular en la Asociación Helmholtz (Alemania) han utilizado con éxito moléculas de ARN para tratar un peligroso trastorno del embarazo llamado preeclampsia y pudieron aliviar sus síntomas más comunes, como la hipertensión materna o la desnutrición fetal, prácticamente sin efectos secundarios.

El trastorno suele comenzar después de la semana 20 del embarazo y las mujeres afectadas desarrollan hipertensión repentinamente. Excretan mayores cantidades de llamada proteinuria, una señal de que los pequeños vasos sanguíneos en los riñones están dañados. También puede causar daños mortales al hígado y la médula ósea.

Además, el feto no está adecuadamente alimentado, lo que puede interferir con su crecimiento y desarrollo. Alrededor del 5% de todas las mujeres embarazadas en los países occidentales sufren alguna forma de preeclampsia.

"La preeclampsia es la enfermedad más común relacionada con el embarazo y hoy en día en Alemania todavía causa un número significativo de muertes entre las mujeres. Ttambién es la principal causa de nacimientos prematuros, con algunos nacimientos entre las semanas 24 y 30 del embarazo", explica la investigadora Nadine Haase, autora principal del estudio que se publica en el Journal of Clinical Investigation.

Todavía no hay medicamentos para tratar la preeclampsia. "Sabemos que el sistema endógeno de renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), que regula la presión arterial, así como el equilibrio de agua y electrolitos, se ve afectado en las mujeres con la enfermedad -explica-. Sin embargo, aquellos agentes que ya se sabe que intervienen en el sistema RAAS no pueden administrarse a mujeres embarazadas, ya que podrían dañar al bebé nonato, especialmente perjudicando el desarrollo renal".

Otros antihipertensivos, como la metildopa, tienen un efecto mínimo sobre la preeclampsia. "A menudo, la única opción es el parto prematuro, y muchos de estos bebés prematuros no sobreviven o tienen discapacidades", añade Haase.

Junto con colegas de otros centros y un equipo de la compañía Alnylam Pharmaceuticals, Haase comenzó a buscar medicamentos más efectivos para tratar la preeclampsia.

Los investigadores querían averiguar si las pequeñas moléculas de ARN interferente (ARNip) desarrolladas por Alnylam podrían aliviar los síntomas de la preeclampsia sin dañar al feto. "El ARNsi que estamos utilizando disminuye la producción de la hormona angiotensinógeno (AGT) en el hígado -explica Haase-. AGT es un precursor de la angiotensina. Como resultado, el ARNip actúa en el sistema RAAS de manera reguladora". Alnylam ya ha empleado con éxito este mecanismo de acción para tratar otras enfermedades en humanos.

Haase y colegas probaron el siRNA en dos modelos animales. En el primer modelo, el equipo de investigadores utilizó ratas hembras que habían sido genéticamente alteradas para que produjeran AGT humana. Cruzaron estos animales con ratas macho que producen renina humana. Tal procedimiento conduce a la hiperactividad del sistema RAAS con los síntomas correspondientes de preeclampsia durante la gestación de las ratas hembras.

En el otro modelo, que se desarrolló en los Estados Unidos y se conoce con el nombre de perfusión uteroplacentaria reducida (RUPP), se aplicaron clips que reducen el flujo sanguíneo en la placenta a las ratas gestantes. Esto causó que los fetos de ratas estuvieran desnutridos.

Además, las ratas tratadas con el clip desarrollaron, al igual que los animales genéticamente alterados, hipertensión arterial y proteinuria, aunque en un nivel inferior. Dos biomarcadores clínicos, PlGF y sFlt-1, que se utilizan en el diagnóstico de preeclampsia también se alteraron en las ratas.

Para el experimento terapéutico, los investigadores inyectaron ARNip debajo de la piel de las ratas. Habían alterado químicamente las moléculas para que solo actuaran en el hígado, es decir, donde se produce la hormona AGT.

"Como se esperaba, observamos una disminución en los síntomas de preeclampsia en las ratas tratadas, y esto fue cierto para ambos modelos -señala Haase-. Su presión sanguínea cayó y la proteinuria desapareció". Además, la relación de biomarcadores, PlGF/sFlt-1, volvió a la normalidad. En consecuencia, los descendientes en el útero también estaban mejor alimentados".

Además, Haase informa que fue posible demostrar que las moléculas de siRNA solo bloquearon la producción de la hormona AGT en el hígado de las ratas. El siRNA no fue detectable en la placenta.

Los investigadores también estudiaron si el tratamiento administrado a ratas maternas afectó el desarrollo de órganos, como el cerebro, el pulmón, el corazón o el riñón, en la descendencia. "No encontramos ningún efecto negativo en los fetos de ratas ni en los fetos que fueron entregados -apunta Haase-. La terapia de siRNA parece ser segura, al menos en animales".

"Nuestro estudio proporcionó los datos necesarios para dar el siguiente paso hacia un ensayo clínico", continúa. Pero también se necesita más investigación básica.

"Desarrollar un bloqueador RAAS que no atraviese la barrera placentaria y cause daño al feto es uno de los mayores desafíos en la medicina prenatal", comenta Ralf Dechend, autor principal del estudio.

El investigador informa que la compañía estadounidense Alnylam ahora está planeando llevar a cabo su primer ensayo terapéutico con mujeres embarazadas en el que participará en una función de asesoramiento médico. Haase, por otro lado, ya está contemplando su próximo proyecto de investigación: un estudio preclínico en el que quiere probar cómo un péptido afecta el tratamiento de la preeclampsia.