Metformina y hemo pueden ser reutilizados para el cáncer de mama triple negativo (Nature)


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Se estima que entre el 15 y el 20% de todas las pacientes con cáncer de mama presentan tumores triple negativos. Estas mujeres carecen de tres dianas terapéuticas cruciales: el receptor de estrógeno, el receptor de progesterona y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano. Debido a que carecen de estas dianas, la mayoría de las pacientes con cáncer triple negativo se tratan con quimioterapia estándar, en lugar de los fármacos dirigidos. El cáncer de mama triple negativo (TNBC) también afecta de manera desproporcionada a mujeres más jóvenes, mujeres de ascendencia africana y mujeres con mutaciones en el gen BRCA1.

La falta de mejores medicamentos para el TNBC llevó a un equipo de investigadores a buscar nuevos objetivos de medicamentos y nuevas formas de interrumpir las vías causantes de enfermedades. En el proceso, encontraron un par de armas nuevas, dos medicamentos experimentados que, cuando se probaron en ratones, produjeron resultados alentadores.

"Creemos que podemos haber encontrado una manera de tratar los cánceres de mama resistentes que actualmente no tienen una terapia dirigida al reutilizar dos medicamentos más antiguos, la metformina y el hemo, que ya se encuentran en el mercado", apunta la autora principal del estudio publicado en Nature, Marsha Rosner, profesora en el Departamento de Investigación del Cáncer Ben May en la Universidad de Chicago (Estados Unidos).

Ninguno de los dos fármacos fue diseñado para tratar el cáncer. La metformina, descubierta en 1922 y utilizada clínicamente desde 1957, se desarrolló para tratar la diabetes tipo 2 al disminuir la producción de glucosa en el hígado y aumentar la sensibilidad a la insulina. En 2016, fue el cuarto medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 81 millones de recetas.

Aunque el cáncer es más común en pacientes con diabetes que en controles sanos, los pacientes que toman metformina para la diabetes tienen menos probabilidades de desarrollar cáncer. El fármaco tiene un efecto directo contra el cáncer que puede reprimir la proliferación de células tumorales.

El otro medicamento, el hemo, es aún más antiguo. Se cristalizó por primera vez a partir de la sangre en 1853 y ahora se usa para tratar los defectos de la síntesis de hemo, que pueden causar porfirias, un grupo de ocho enfermedades relacionadas. Muchos de estos pacientes son tratados con inyecciones de panhematina derivadas de glóbulos rojos procesados.

"Por lo que sabemos -agrega Rosner- este es el primer uso conjunto de estos dos medicamentos. Creemos que hemos dilucidado un nuevo mecanismo, algo básico y fundamental, y hemos encontrado formas de usarlo". Los científicos encontraron que el principal objetivo anticancerígeno para el hemo es un factor de transcripción conocido como BACH1 (homología de BTB y CNC1). Esta proteína a menudo es altamente expresada en cánceres de mama triple negativos y es necesaria para la metástasis.

Los niveles altos de BACH1 a menudo conducen a malos resultados. Afortunadamente, BACH1 no es esencial, señalan los autores, "y por lo tanto puede inhibirse con pocos efectos secundarios". BACH1 se dirige al metabolismo mitocondrial. Controla la velocidad de transcripción de la información genética del ADN al ARN mensajero al unirse a una secuencia de ADN específica. Esto puede suprimir la transcripción de los genes de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, una fuente clave de energía celular. Cuando BACH1 está alta, esta fuente de energía se apaga.

"Descubrimos que básicamente podríamos ponerle un pulgar a esta proteína BACH1 que crea problemas -dice Rosner-. Podemos deshacernos de ella. Podemos hacerlo con hemo. Es parte de un proceso normal". "Cuando las células cancerosas se tratan con hemina, BACH1 se reduce, lo que hace que las células cancerosas empobrecidas en BACH1 cambien las vías metabólicas", afirma el coautor Jiyoung Lee, instructor afiliado al laboratorio Rosner. "Esto hace que los cánceres que son vulnerables a la metformina supriman la respiración mitocondrial. Encontramos que esta nueva combinación, la hemina más la metformina, puede suprimir el crecimiento tumoral, y esto lo validamos en modelos de tumores de ratones", añade.

"Creemos que podemos llegar a tres poblaciones distintas de pacientes con cáncer de mama triple negativo", añade Joseph Wynne. "Los pacientes con baja BACH1 y alta expresión de genes mitocondriales probablemente responderían solo a la metformina. Para los pacientes con alta BACH1 y baja expresión de genes mitocondriales, predeciríamos la resistencia a la metformina. Sin embargo, nuestro trabajo sugiere que la adición del tratamiento con hemo los sensibilizaría a la metformina. El tercer grupo está en un punto intermedio. No estamos muy seguros de su nivel de resistencia a la metformina, pero anticipamos que también responderían al tratamiento combinado con metformina y hemo".

"Nuestros resultados destacan a BACH1 como un regulador clave del metabolismo mitocondrial y un determinante de la respuesta de TNBC al tratamiento con metformina -escribieron los autores-. El papel de BACH1 como un nuevo regulador del metabolismo no se ha reconocido ni estudiado anteriormente. Este estudio abrirá nuevas vías para futuras investigaciones".

Los hallazgos, señalan los autores, podrían extenderse más allá del cáncer de mama. La expresión BACH1 se enriquece no solo en TNBC, sino que también se observa en muchos cánceres, incluidos los de pulmón, riñón, útero, próstata y leucemia mieloide aguda. La inhibición de BACH1 de los genes de la cadena de transporte de electrones mitocondrial parece ser un mecanismo común. "Comenzamos con algo que nos dio una idea de cómo las células generan energía y metabolizan los alimentos. Eso nos llevó a nuevas ideas sobre cómo tratar los cánceres resistentes", añade Rosner.