Melanoma: HDAC8 regula la resistencia a los inhibidores de BRAF

  • Emmons MF & al.
  • Cancer Res
  • 15 abr. 2019

  • de Deepa Koli
  • Univadis Clinical Summaries
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Punto clave

  • La exposición de los melanomas a varios factores de estrés, como el tratamiento con inhibidores de BRAF, la hipoxia y la radiación UV, deriva en un aumento de la expresión de la histona desacetilasa 8 (HDAC8).
  • Los mecanismos de resistencia están mediados por la activación de las tirosina-cinasas receptoras.
  • Los inhibidores específicos de HDAC8 pueden limitar la resistencia al tratamiento con inhibidores de BRAF.

Por qué es importante

  • En muchos pacientes con melanoma aparece, en última instancia, resistencia a un fármaco.
  • Los resultados aconsejan el desarrollo de inhibidores más selectivos y potentes de HDAC8 que puedan limitar el cambio de fenotipo de las células melanómicas.

Puntos destacados

  • La expresión de HDAC8 fue superior de forma uniforme en las estirpes celulares del melanoma resistentes a los inhibidores de BRAF.
  • El inhibidor de HDAC8 restauró la sensibilidad al vemurafenib de las estirpes celulares melanómicas resistentes a los inhibidores de BRAF.
  • La sobreexpresión de HDAC8 regulaba la transición epiteliomesenquimatosa (TEM) y la señalización de MAPK y AP-1 en las estirpes de células melanómicas con mutación de BRAF que no habían recibido tratamiento farmacológico.
  • La introducción de HDAC8 alteró la fosforilación basal de varias tirosina-cinasas receptoras (TCR), incluyendo EGFR, c-MET y FGFR3, y también aumentó la fosforilación de c-Jun después del tratamiento con inhibidores de BRAF.
  • La activación de las TCR media en la resistencia a los inhibidores de BRAF mediada por HDAC8 que lleva a la señalización de MAPK.
  • HDAC8 aumenta la actividad de MAPK en las células melanómicas por medio de la desacetilación de c‐Jun.
  • En las células melanómicas de ratones isogénicos, los inhibidores de BRAF y HDAC redujeron el crecimiento tumoral frente a cualquiera de los dos fármacos por separado y se asociaron con unas respuestas duraderas.