Medicina Basada en la evidencia: conclusiones del análisis de los estudios sobre remdesivir

  • Dr. Rafael Gabriel Sánchez

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En el artículo Apreciación crítica de la literatura científica. Evaluación de ensayos clínicos sobre remdesivir realizamos un ejercicio práctico de evaluación crítica de los artículos publicados sobre el remdesivir (SOLIDARITY[1] y ACTT-1[2]). A continuación desarrollamos en profundidad dicho análisis. 

Breve descripción de ambos ensayos

El ensayo sobre tratamiento adaptativo de la COVID-19 (ACTT-1) es un estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo que evaluó la seguridad y eficacia de remdesivir en pacientes hospitalizados y cuyo criterio de evaluación principal fue el tiempo hasta la recuperación del paciente. Los pacientes fueron asignados al azar a cuatro grupos de tratamiento: aquellos que no requirieron oxígeno suplementario; los que requirieron oxígeno suplementario; los que necesitaron ventilación no invasiva u oxígeno de alto flujo y los que recibieron ventilación mecánica invasiva u oxigenación con membrana extracorpórea. En total recibieron remdesivir o placebo, además de tratamiento habitual para la enfermedad en ambos grupos, 1.062 pacientes hospitalizados con COVID-19 (120 con enfermedad leve-moderada y 943 con enfermedad grave). Todos los pacientes recibieron una infusión intravenosa de remdesivir o placebo durante un máximo de 10 días.

El ensayo SOLIDARITY de la Organización Mundial de la Salud es un estudio abierto, teóricamente aleatorizado, no enmascarado con cuatro ramas de tratamiento (práctica habitual, lopinavir/ritonavir), remdesivir, interferón beta-1a (IFN-β-1a) e hidroxicloroquina, asignados con una  probabilidad del  25% (proporción 1: 1: 1: 1). En este ensayo no se utilizó ningún tipo de placebo. La variable principal de evaluación fue la mortalidad por todas las causas. El protocolo permitía a cada país participante elegir la posibilidad de combinar IFN-β-1a con el brazo lopinavir/ritonavir en los pacientes asignados a esos grupos. Tras el reclutamiento de los primeros 5.500 pacientes, a partir del 1 de julio de 2020 se interrumpieron las ramas de tratamiento con hidroxicloroquina y lopinavir/ritonavir ya que no se observaron beneficios en la mortalidad. De un total de 11.266 pacientes estudiados con diferentes opciones terapéuticas, 2.750 pacientes fueron asignados a remdesivir y comparados con los 4.088 pacientes que no recibieron ningún tratamiento experimental de los utilizados en este estudio, a excepción de los tratamientos habituales utilizados en el manejo estándar de la COVID-19. 

Resumen de los principales resultados

Los resultados finales del ensayo ACTT-1, mostraron que el tratamiento antiviral fue beneficioso. Los pacientes que recibieron remdesivir se recuperaron más rápido y fueron dados de alta antes. El tiempo medio de recuperación fue de 10 días con remdesivir y de 15 días con placebo. 

La tasa de mortalidad a 28 días (objetivo secundario) fue también significativamente menor en el grupo con oxígeno suplementario que recibió remdesivir (4% con remdesivir frente al 13% con placebo). La mortalidad por todas las causas en el conjunto del estudio fue del 11% en todos los pacientes que recibieron remdesivir y del 15% con placebo, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Los autores del artículo sugirieren también que el tratamiento con remdesivir puede evitar la progresión de la gravedad de la enfermedad respiratoria más grave y tener menos probabilidades de necesitar ventilación mecánica.

Una lectura detallada de los resultados del ensayo ACTT-1 indica sin embargo que en el grupo placebo hubo 22 pacientes más con enfermedad grave en ventilación mecánica que en el grupo de remdesivir.  Por su parte, en el grupo de remdesivir hubo 23 pacientes más con enfermedad menos grave con sonda nasal de oxígeno que en el grupo placebo. Estos desequilibrios en la aleatorización de 53 pacientes podrían haber producido una ventaja en el tiempo de recuperación a favor del remdesivir. Adicionalmente en la tabla 2 de la publicación faltan datos de 42 pacientes y no quedó claro a qué grupo fueron asignados estos pacientes. Además, la mayor puntuación observada en la escala National Early Warning Score (NEWS) de gravedad de la enfermedad en el grupo placebo frente a remdesivir, parece indicar también la posibilidad de un mayor riesgo inicial de muerte en el grupo placebo. Estos datos sugieren la posibilidad de que las diferencias en la gravedad inicial de la enfermedad entre ambos grupos, pudiera explicar las diferencias en el beneficio observado a favor de remdesivir.

En el ensayo SOLIDARITY participaron 405 hospitales de 30 países que asignaron al azar mediante una plataforma electrónica centralizada 11.266 pacientes hospitalizados con COVID-19. De ellos 2.750 fueron asignados a remdesivir, 954 a hidroxicloroquina, 1411 a lopinavir, 651 a Interferón más lopinavir, 1412 sólo a interferón y 4088 a ninguno de los medicamentos anteriores en estudio. El cumplimiento fue del 94-96% a la mitad del periodo de tratamiento, con un cruce de tratamientos entre el 2-6% de los pacientes según el grupo inicialmente asignado. Se reportaron un total de 1.253 muertes (en la mediana del día 8º de tratamiento, RIQ 4-14). La mortalidad a los 28 días estimada por el método de Kaplan-Meier fue del 11.8% (39% en los pacientes en ventilación mecánica en el momento de la aleatorización y 9.5% en caso contrario). El riesgo relativo de muerte  (intervalo de confianza del 95%) y número de muertos / aleatorizados, para remdesivir frente al grupo control de tratamiento habitual fue: riesgo relativo= 0,95 (0,81-1,11), p = 0,50; 301/2743 en el grupo remdesivir frente a 303/2708 en el grupo control. En conclusión, en el ensayo SOLIDARITY remdesivir no redujo la mortalidad en pacientes sin ventilación o en cualquier otro subgrupo, ni el riesgo de ventilación mecánica, ni la duración de la hospitalización. Por ello los autores del ensayo de la Organización Mundial de la Salud concluyen que remdesivir parece tener poco o ningún efecto en pacientes hospitalizados por COVID-19.  No obstante, a la hora de interpretar los resultados del ensayo SOLIDARITY es necesario tener en cuenta que la plataforma de aleatorización del ensayo permitía que cada país participante en el ensayo pudiera personalizar el protocolo, lo que pudo resultar en una elevada heterogeneidad en el reclutamiento de pacientes, dificultar el análisis de datos de poblaciones tan heterogéneas y por tanto la interpretación de los resultados. 

En resumen, ninguno de estos dos ensayos publicados ha demostrado que el remdesivir evita significativamente más muertes que el tratamiento médico estándar, pero han mostrado resultados contradictorios respecto al riesgo de ventilación mecánica y a la duración de la hospitalización, dando lugar a interpretaciones diferentes y a distintas recomendaciones por las agencias evaluadoras (la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, Agencia Europea del Medicamento) y por la propia Organización Mundial de la Salud. El pasado viernes 4 de diciembre, el BMJ ha llamado también la atención sobre esta evidencia contradictoria en relación a si un ciclo de tratamiento de cinco o diez días produce alguna mejoría clínica[3].  Sin embargo y a pesar de su dudoso beneficio, de su alto precio y de las existencias limitadas es posible que muchos médicos en el mundo estén prescribiendo remdesivir en pacientes con COVID19 no grave con la esperanza de que podrían beneficiarse si el medicamento se administra en fase temprana. 

El Dr. Rafael Gabriel Sánchez es profesor del Departamento de Salud Internacional de la Escuela Nacional de Sanidad. Instituto de Salud Carlos III. Asociación Española de Epidemiología Clínica (AEDEC).