Los receptores opioides delta parecen ser una prometedora diana terapéutica para el alivio del dolor inflamatorio (PNAS)


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Los receptores opioides delta tienen un mecanismo incorporado para el alivio del dolor y pueden ser dirigidos con precisión con nanopartículas que transportan medicamentos, lo que los convierte en un objetivo prometedor para el tratamiento del dolor inflamatorio crónico con menos efectos secundarios, según un nuevo estudio de un equipo internacional de investigadores publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences.

La investigación se realizó utilizando células de humanos y ratones con enfermedad inflamatoria intestinal, que pueden causar dolor crónico.

Los receptores opioides, que se encuentran principalmente en todo el sistema nervioso central y el intestino, alivian el dolor cuando son activados por los opioides, tanto los producidos naturalmente por el organismo como los que se toman en forma de medicamentos.

Si bien existen varios tipos de receptores opioides, la mayoría de los medicamentos opioides como la oxicodona y la morfina actúan sobre el receptor opioide mu.

Los medicamentos opioides tienen efectos secundarios significativos mediados por el receptor opioide mu, que incluyen estreñimiento y dificultad para respirar. Estas drogas son adictivas y su efectividad disminuye con el tiempo, por lo que las personas requieren dosis más altas para controlar su dolor, lo que aumenta los efectos secundarios y el riesgo de sobredosis.

En este estudio, los investigadores se centraron en un receptor opioide diferente, el receptor opioide delta, que también inhibe el dolor cuando se activa pero ofrece un objetivo prometedor para tratar el dolor con menos efectos secundarios.

Utilizando biopsias de los dos puntos de personas y ratones con colitis ulcerosa, los investigadores descubrieron que el receptor opioide delta proporciona un mecanismo incorporado para aliviar el dolor inflamatorio. Las células inflamatorias del colon liberan sus propios opioides, que activan el receptor opioide delta y bloquean la actividad de las neuronas intestinales que transmiten señales dolorosas.

Los investigadores también observaron que el receptor de opioides delta envía señales desde un compartimento dentro de la célula llamado endosoma, no solo en la superficie de las células, como se pensaba anteriormente.

En el endosoma, los receptores señalan durante períodos prolongados, lo que significa que los receptores opioides delta pueden inhibir el dolor durante períodos más largos. Esta disminución sostenida de la excitabilidad se encontró cuando los receptores opioides delta se activaron en las células inflamatorias estudiadas.

"Hemos demostrado que el receptor opioide delta tiene un mecanismo incorporado de control del dolor e inhibe el dolor mediante la señalización dentro de un endosoma. Con este nuevo conocimiento, pensamos que el receptor sería un objetivo prometedor para el tratamiento del dolor inflamatorio crónico", explica el autor principal, Nigel Bunnett, de la Universidad de Nueva York (Estados Unidos).

Para apuntar al receptor de opioides delta, los investigadores encapsularon un analgésico llamado DADLE, que se une al receptor de opioides delta, dentro de nanopartículas, vehículos microscópicos utilizados para administrar medicamentos a las células.

Luego recubrieron las nanopartículas con el mismo analgésico, que dirigió las nanopartículas específicamente a las células nerviosas que controlan el dolor y las alejan de otros tipos de células, evitando los efectos secundarios.

"La incorporación de medicamentos en las nanopartículas puede mejorar la estabilidad y la administración de los medicamentos, mejorar su efectividad y, a menudo, requiere dosis más pequeñas, y dosis más pequeñas y más específicas reducen el riesgo de que los medicamentos causen efectos secundarios no deseados", añade Bunnett.

Después de unirse a los receptores de las células nerviosas, las nanopartículas ingresaron a las células para llegar al endosoma y luego liberaron lentamente el analgésico para activar el receptor opioide delta. Esto dio como resultado una activación duradera del receptor opioide delta, lo que sugiere una capacidad sostenida para inhibir el dolor inflamatorio.

"Nuestros hallazgos demuestran que los receptores opioides delta en los endosomas no solo son un mecanismo incorporado para el control del dolor, sino también un objetivo terapéutico viable para el alivio del dolor inflamatorio crónico", apunta Bunnett.

Un estudio anterior realizado por Bunnett y colegas utilizó nanopartículas para administrar un medicamento que bloqueó un tipo diferente de receptor para aliviar el dolor, mientras que el nuevo estudio se enfoca en administrar un medicamento para activar el receptor opioide delta.

Los investigadores plantean la hipótesis de que el control efectivo del dolor implicará bloquear y activar múltiples vías de transmisión del dolor al mismo tiempo, lo que puede conducir a encapsular una combinación de medicamentos dentro de las nanopartículas.