La terapia combinada puede mejorar las respuestas en tumores de endometrio, colorrectales y gástricos (Cancer Cell)


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Un estudio del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas (Estados Unidos) ha descubierto una nueva vulnerabilidad terapéutica para pacientes que tienen tumores causados por un fallo genético en la vía de reparación de desajuste del ADN (DNA mismatch repair  o MMR), un sistema para reparar aberraciones genéticas, según publican en Cancer Cell.

Cuando los tumores pierden la función MMR, adquieren numerosas mutaciones en todo su ADN que pueden promover la formación de cáncer. Esta deficiencia a menudo se encuentra en ciertos tipos de cáncer, como el cáncer de endometri, colorrectal y gástrico. Se puede diagnosticar mediante la presencia de irregularidades genéticas conocidas como inestabilidad de microsatélites (IMS).

"Los cánceres deficientes de MMR y IMS muestran resistencia a la quimioterapia y solo un subconjunto responde a la inmunoterapia, dejando a un gran número de pacientes con pocas opciones de tratamiento -explica el autor Shiaw-Yih Lin-. Nuestro estudio identificó la inestabilidad del proteoma como una nueva vulnerabilidad terapéutica en los tumores IMS".

Utilizando líneas celulares, muestras de pacientes, modelos de ratones y técnicas computacionales, el equipo de Lin demostró que las abundantes proteínas mutantes en los cánceres IMS se deforman y son estructuralmente inestables.

A medida que las células tumorales cambian los recursos para ayudar a dar forma correcta a las proteínas mutadas, comienzan a fallar en la forma correcta de las proteínas normales, lo que finalmente hace que todas las proteínas dentro del tumor se vuelvan más inestables.

La abundancia de proteínas deformes requiere que las células tumorales utilicen una vía de degradación de proteínas que no suelen utilizar las células normales. MLN4924 puede bloquear esta vía, lo que resulta en toxicidad específicamente en las células cancerosas IMS. Además de matar las células, los autores encontraron que el tratamiento con MLN4924 indujo una forma inmunogénica de muerte celular.

"A medida que las células tumorales estaban muriendo después del tratamiento con MLN4924, las observamos secretando moléculas para reclutar células inmunes y expresando una proteína que ordenaba a las células inmunes que mataran otras células que se parecían a ellas", destaca Daniel McGrail, primer autor del estudio.

"Al activar aún más las células inmunes a través del tratamiento dual con anti-PD1, una modalidad de tratamiento ya aprobada en los tumores MSI, pudimos inducir respuestas curativas duraderas", añade.

El equipo no vio toxicidades de este enfoque terapéutico y tiene esperanzas sobre las perspectivas de traducción ya que ambos agentes de tratamiento ya están en la clínica.