La reactividad cruzada en individuos vacunados contra la malaria con la vacuna RTT,S: ¿la clave de una mayor protección?

Estos son los prometedores resultados de un estudio internacional codirigido por los grupos de malaria y ciencia de datos del Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal) y publicado a finales de abril de este año en la revista JCI Insight.

La vacuna RTT,S

La vacuna RTS,S/AS01 (o, más sencillamente, vacuna RTS,S) es la primera vacuna contra la malaria recomendada por la OMS para su uso en la población infantil africana. Esta vacuna, que actúa contra el parásito Plasmodium falciparum, el más mortífero de los agentes causantes del paludismo en todo el mundo y el más prevalente en África, contiene un fragmento de la proteína CSP, una de las más de 5.000 proteínas expresadas por el patógeno P. falciparum en alguna fase de su ciclo vital.

Esta vacuna había demostrado previamente su eficacia en la fase 3 de un ensayo clínico realizado entre 2009 y 2014 en 11 regiones africanas, mostrando una eficacia del 55,8 % en niños y del 31,3 % en lactantes para los casos graves y potencialmente mortales un año después de haberles administrado la vacuna, pero esta eficacia disminuye rápidamente con el paso de los años. 

Sin embargo, no se conoce el mecanismo exacto por el cual esta vacuna ofrece esta protección. Es un hecho demostrado que produce anticuerpos contra CSP, pero los investigadores de este proyecto sospechaban que había algo más ya que también se había observado que produce anticuerpos contra otros antígenos de P. falciparum, pero “no estaba claro si este fenómeno se debía a que la vacuna confiere protección parcial y por lo tanto algunas niñas y niños vacunados estaban infectados con una carga casi indetectable de parásitos, o al hecho de que la vacuna había inducido anticuerpos capaces de unirse no solo al antígeno diana, pero también a otros antígenos del parásito", explicó la Dra. Carlota Dobaño, jefa del Grupo de Inmunología de la Malaria de ISGlobal  y una de las coordinadoras del proyecto.
Por ello, se realizó un estudio inmunológico anidado dentro del ensayo clínico para conocer con mayor exactitud el mecanismo de acción de esta vacuna y ver si realmente se estaba produciendo un fenómeno de reactividad cruzada con antígenos del mismo patógeno.

La clave, el big data

Hasta la fecha, el estudio de mecanismos de reactividad cruzada con antígenos del mismo patógeno ha sido una vía poco explorada, en parte debido a las limitaciones tecnológicas para el cribado amplio de antígenos. 

Y es aquí donde entró en juego el grupo de Ciencia de Datos, también de ISGlobal, dirigido por la Dra. Paula Petrone, el cual aportó sus conocimientos técnicos en el análisis de amplias cantidades de datos con el objetivo de identificar los efectos causales entre la vacunación con RTS,S y las respuestas de anticuerpos. Para ello, y en colaboración con la empresa estadounidense Antigen Discovery Inc., midieron los niveles de anticuerpos IgG contra 1.000 antígenos de P. falciparum que representan 762 de sus genes (el 14 % del genoma del parásito), en muestras de sangre de 2.138 bebés y niños y niñas de seis centros africanos partícipes del ensayo de fase 3 de la RTS,S, tomadas antes y después de la vacunación.

Los resultados mostraron que, en el 17 % de los individuos vacunados, se produjo un mes después de la vacunación un aumento de entre cuatro y ocho veces en la reactividad de anticuerpos frente a un pequeño subgrupo de antígenos del parásito no contenidos en la vacuna. Este efecto no se observó en ningún individuo antes de ser vacunado ni del grupo control. 

Además, también se observó que los niveles de estos anticuerpos “no anti-CSP” estaban fuertemente correlacionados con los niveles de los anticuerpos anti-CSP, y que ambos tipos de anticuerpos disminuían su nivel de forma similar con el tiempo, volviendo a aumentar su número tras una dosis de refuerzo. 

"El hecho de que los niveles de ambos tipos de anticuerpos estén correlacionados entre sí sugiere que los anticuerpos anti-CSP inducidos por la vacuna tienen una reactividad cruzada con otros antígenos del parásito", explicó el Dr. Dídac Macià, investigador del ISGlobal. 

Mayor reactividad cruzada, mayor protección

El análisis también mostró que los menores con mayores niveles de reactividad cruzada frente a otros antígenos del parásito tenían menor riesgo  de desarrollar malaria clínica comparado con los que tenían menor reactividad, a pesar de tener niveles similares de anticuerpos anti-CSP. "En otras palabras, respuestas robustas contra otros antígenos de la malaria son un factor predictivo de protección, más allá de lo que los niveles de anti-CSP por sí solos podrían predecir", declaró la Dra. Petrone. “Queda por confirmar si esta reactividad cruzada a otros antígenos confiere una mayor protección frente a la malaria, o si es solo un marcador de una respuesta vacunal eficiente, aunque se puede afirmar que los resultados obtenidos tienen implicaciones para el seguimiento de la inmunidad natural en poblaciones vacunadas y para el diseño de vacunas de próxima generación”, concluyó la investigadora de ISGlobal.

El estudio ha sido financiado con fondos del NIH-NIAID (EE. UU., R01AI095789), de la PATHMalaria Vaccine Initiative y del Ministerio de Economía y Competitividad (Instituto de Salud Carlos III, PI11/00423 y PI17/02044). Esta investigación se enmarca en el Programa ISGlobal sobre el Mecanismos Moleculares de la Malaria que cuenta con financiación de la Fundación Ramón Areces.