La pérdida de neuronas no siempre es perjudicial en pacientes con Alzheimer (Cell Rep)


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Científicos del Centro Champalimaud para lo Desconocido (CCU) de Lisboa (Portugal) han demostrado que la muerte de las células neuronales en la enfermedad de Alzheimer puede, en realidad, no ser algo malo, y por el contrario, puede ser el resultado de un mecanismo de control de calidad celular que intenta proteger al cerebro de la acumulación de neuronas que funcionan mal. Sus resultados, que se obtuvieron utilizando moscas de la fruta modificadas genéticamente para imitar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, se publican en Cell Reports.

El mecanismo de control de calidad celular en juego se llama competición celular. Conduce a la selección de las células más aptas en un tejido al permitir una comparación de aptitud entre cada célula y sus vecinas, con las células más en forma y desencadenando el suicidio de las menos aptas.

Recientemente, se ha demostrado que la competición celular es un mecanismo normal y potente contra el envejecimiento en el cuerpo en general y en el cerebro en particular. "En 2015, descubrimos que eliminar las células no aptas de un tejido era un mecanismo antienvejecimiento muy importante para preservar la función de los órganos", dice Eduardo Moreno, investigador principal del laboratorio de Idoneidad Celular en el CCU.

Su equipo razonó que, si estas comparaciones de aptitud física ocurrieran en el envejecimiento normal, también podrían estar implicadas en las enfermedades neurodegenerativas asociadas con el envejecimiento acelerado, como el Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington, explica Moreno. "Esto nunca había sido probado", afirma.

Comenzaron probando los distintivos de la AD en modelos de moscas de la fruta de la enfermedad. Para esto, criaron moscas de la fruta que habían sido manipuladas genéticamente para expresar en su cerebro la proteína beta-amiloide humana, que forma agregados en los cerebros de los pacientes con AD. La formación de agregados de beta-amiloide en el cerebro es un paso crucial en el desarrollo de Alzheimer

Las moscas transgénicas mostraron síntomas y patologías similares a los de los pacientes con Alzheimer: "Mostraron pérdida de memoria a largo plazo, envejecimiento acelerado del cerebro y problemas de coordinación motora, todos los cuales empeoraron con la edad", especifica Christa Rhiner, cuyo equipo estudió las funciones cognitivas y motoras de las moscas.

Lo primero que los científicos querían hacer era ver si en estas moscas, la muerte neuronal era activada por el proceso de comparación de aptitud física, en otras palabras, "que las neuronas no estaban muriendo por sí mismas, sino que eran asesinadas por vecinas que estaban más en forma", señala Moreno.

"Cuando empezamos, la opinión actual era que la muerte neuronal siempre debe ser perjudicial. Y para nuestra sorpresa, encontramos que la muerte neuronal contrarresta la enfermedad", dice Dina Coelho, primera autora del estudio. Lo que ocurrió fue que cuando se bloqueó la muerte neuronal en el cerebro de las moscas, los insectos desarrollaron problemas de memoria aún peores, problemas de coordinación motora más graves, murieron antes y su cerebro degeneró más rápido.

Sin embargo, cuando aumentó el proceso de comparación de la condición física, acelerando así la muerte de las neuronas no aptas, las moscas que expresaban las proteínas beta-amiloides asociadas al Alzheimer mostraron una recuperación impresionante. "Las moscas casi se comportaron como moscas normales con respecto a la formación de la memoria, el comportamiento locomotor y el aprendizaje", dice Rhiner, y esto en un momento en el que las moscas con Alzheimer ya estaban muy afectadas.

Esto significa que el mecanismo antienvejecimiento en cuestión sigue funcionando bien en la enfermedad de Alzheimer y muestra que, de hecho, "la muerte neuronal protege al cerebro de un daño más generalizado y, por lo tanto, la pérdida neuronal no es lo que es malo, es peor no hacerlo. Deja que esas neuronas mueran", enfatiza moreno.

"Nuestro hallazgo más importante es que probablemente hemos estado pensando de manera equivocada acerca de la enfermedad de Alzheimer. Nuestros resultados sugieren que la muerte neuronal es beneficiosa porque elimina las neuronas que se ven afectadas por agregados nocivos de beta-amiloides de los circuitos cerebrales, y tener esas neuronas disfuncionales es peor que perderlas", concluye.

Los resultados podrían tener implicaciones terapéuticas cruciales. "Ya se han identificado algunas moléculas como posibles inhibidores del suicidio celular, y existen algunos fármacos experimentales, y se están probando que inhiben a los inhibidores de la muerte celular, por lo tanto, aceleran la muerte neuronal", dice Moreno; pero advierte que "este trabajo se ha hecho en moscas de la fruta". Será necesario ver si estos resultados sobre la muerte neuronal en el Alzheimer también son ciertos para los humanos.