La lamivudina podría ser útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos asociados a la edad (Nature)


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Un nuevo estudio ha encontrado que la lamivudina, antirretroviral utilizado desde hace años para tratar la infección por VIH, reduce significativamente la inflamación relacionada con la edad y otros signos de envejecimiento en ratones. "Esto es prometedor para tratar los trastornos asociados con la edad, incluido el Alzheimer", afirma uno de los autores, John Sedivy, profesor de Ciencias Médicas y Biología en la Universidad de Brown (Estados Unidos).

"Y no solo el Alzheimer, sino muchas otras enfermedades: la diabetes tipo 2, la enfermedad de Parkinson, la degeneración macular, la artritis, todas ellas diferentes. Ese es nuestro objetivo", añade este investigador. La inflamación es un componente importante de los trastornos asociados a la edad.

Los hallazgos de su investigación se publican en Nature. Según Sedivy, el medicamento actúa deteniendo la actividad de los retrotransposones en las células viejas. Los retrotransposones (secuencias de ADN capaces de replicarse y moverse a otros lugares) constituyen una fracción sustancial del genoma humano. Los retrotransposones están relacionados con los retrovirus antiguos que, cuando no se controlan, pueden producir copias de ADN de sí mismos que se pueden insertar en otras partes del genoma de una célula.

Las células han desarrollado formas de mantener estos "genes saltarines" en secreto, pero a medida que las células envejecen, los retrotransposones pueden escapar de este control, según mostraron investigaciones anteriores del laboratorio de Sedivy. En el artículo el equipo muestra que una clase importante de retrotransposones, llamada L1, escapó del control celular y comenzó a replicarse en células humanas senescentes de ratones viejos.

Los investigadores hallaron que la replicación del retrotransposón, específicamente las copias de ADN de L1, se detecta mediante una respuesta inmune antiviral, llamada respuesta de interferón, y finalmente provoca la inflamación en las células vecinas. Estos retrotransposones están presentes en cada tipo de tejido, lo que los convierte en un sospechoso convincente de un componente unificado del envejecimiento celular, comenta Sedivy.

Entendiendo esto, el equipo descubrió la respuesta del interferón, el mecanismo potencial a través del cual estos genes saltarines pueden causar inflamación celular sin provocar necesariamente daño al genoma. "Esta respuesta de interferón fue un completo cambio de juego", afirma Sedivy, señalando que es difícil rastrear dónde se pueden haber insertado elementos transposibles recién insertados en un genoma que contiene un gran número de secuencias de retrotransposones activos e inactivos.

Las copias estimulantes de interferón del ADN L1 requieren una proteína específica llamada transcriptasa inversa. El VIH y otros retrovirus también requieren proteínas de transcriptasa inversa para replicarse, afirma Sedivy. De hecho, AZT, el primer fármaco desarrollado para tratar el VIH/sida, detiene la transcriptasa inversa del VIH.

Los cócteles actuales de múltiples fármacos utilizados para tratar o prevenir el VIH/sida todavía contienen inhibidores específicos de la transcriptasa inversa. Sedivy y colegas pensaron que esta clase de medicamentos puede impedir que el retrotransposón L1 vírico se replique y, por lo tanto, prevenir la respuesta inmune inflamatoria.

El equipo probó seis inhibidores diferentes de la transcriptasa inversa para ver si podían bloquear la actividad de L1 y la respuesta del interferón. De ellos, la  lamivudina destacó por su actividad y sus bajos efectos secundarios.

El crecimiento de células humanas en presencia de lamivudina no tuvo impacto cuando las células alcanzaron la senescencia o mataron a las células senescentes, explica Sedivy. Pero la lamivudina disminuyó la respuesta del interferón y el fenotipo secretor asociado a la senescencia en etapa tardía (SASP), características importantes de las células senescentes que promueven la inflamación en sus vecinas.

"Cuando comenzamos aadministrar este medicamento contra el VIH a los ratones, notamos que tenían estos sorprendentes efectos antiinflamatorios -relata Sedivy-. Nuestra explicación es que, aunque los L1 se activan relativamente tarde en la senescencia, la respuesta del interferón refuerza la respuesta de la SASP y es responsable de la inflamación asociada con la edad".

El tratamiento de ratones de 26 meses de edad (aproximadamente equivalentes a humanos de 75 años) con lamivudina durante tan solo dos semanas redujo la evidencia tanto de la respuesta de interferón como de la inflamación. El tratamiento de ratones de 20 meses de edad con lamivudina durante seis meses también redujo los signos de pérdida de grasa y músculo, así como la cicatrización renal.

Los resultados fueron alentadores, según Sedivy, pero advierte que hay más trabajo por hacer. "Si tratamos con lamivudina, hacemos una mella tangible en la respuesta del interferón y la inflamación -señala-. Pero no vuelve a la normalidad. Podemos solucionar parte del problema, pero en realidad aún no se entiende todo el problema del envejecimiento. Las transcripciones inversas L1 son al menos una parte importante de este lío", concluye.