La edición genética demuestra en modelos animales ser útil para tratar enfermedades congénitas antes de nacer (Nat Med)


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Científicos de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y el Hospital de Niños de Filadelfia (Estados Unidos) han utilizado la edición de genes prenatal para prevenir un trastorno metabólico mortal en animales de laboratorio, lo que ofrece la posibilidad de tratar enfermedades congénitas en humanos antes del nacimiento.

Publicada en Nature Medicine, la investigación ofrece una prueba de concepto para el uso prenatal de una herramienta sofisticada de baja toxicidad que edita de manera eficiente bloques de construcción de ADN en genes causantes de enfermedades.

Con el uso de las herramientas de edición de genes CRISPR-Cas9 y el editor de base 3 (BE3), el equipo redujo los niveles de colesterol en ratones sanos tratados en el útero dirigiéndose a un gen que regula esos niveles. También emplearon la edición de genes prenatal para mejorar la función hepática y prevenir la muerte neonatal en un subgrupo de ratones diseñados con una mutación que causa la tirosinemia hereditaria tipo 1 (HT1).

La HT1 en humanos generalmente aparece durante la infancia y, a menudo, se puede tratar con un medicamento llamado nitisinona y una dieta estricta. Sin embargo, cuando los tratamientos fallan, los pacientes corren el riesgo de insuficiencia hepática o cáncer de hígado. El tratamiento prenatal podría abrir una puerta a la prevención de enfermedades, HT1 y potencialmente para otros trastornos congénitos.

"Nuestro objetivo final es traducir el enfoque utilizado en estos estudios de prueba de concepto para tratar enfermedades graves diagnosticadas en una etapa temprana del embarazo -dice el colíder del estudio, William H. Peranteau-. Esperamos ampliar esta estrategia para intervenir prenatalmente en enfermedades congénitas que actualmente no tienen un tratamiento efectivo para la mayoría de los pacientes y que resultan en muerte o complicaciones graves en los niños".

"Utilizamos la edición de base para desactivar los efectos de una mutación genética causante de la enfermedad -afirma otro de los autores, Kiran Musunuru-. También planeamos usar la misma técnica de edición de base no solo para interrumpir los efectos de una mutación, sino para corregirla directamente".

En este estudio, los científicos utilizaron BE3, que toma repeticiones palindrómicas cortas intercaladas regularmente (CRISPR), se une a una proteína 9 asociada a CRISPR modificada para formar una versión parcialmente activa de la herramienta CRISPR-Cas9, y lo utiliza como un dispositivo para transportar una enzima a una ubicación genética altamente específica en las células hepáticas de los ratones fetales.

La enzima modificó químicamente la secuencia genética dirigida, cambiando un tipo de base de ADN a otra. BE3 es potencialmente más seguro que CRISPR-Cas9, ya que no corta completamente la molécula de ADN y la deja vulnerable a errores imprevistos cuando se repara el corte, como se ha visto con la herramienta CRISPR-Cas9.

Después del nacimiento, los ratones tuvieron cantidades estables de células hepáticas editadas hasta tres meses después del tratamiento prenatal, sin evidencia de edición no deseada, fuera del objetivo en otros sitios de ADN. En el subgrupo de ratones con bioingeniería para el modelo HT1, BE3 mejoró la función hepática y preservó la supervivencia. Los roedores tratados con BE3 también fueron más saludables que los ratones que recibieron nitisinona, el tratamiento de primera línea actual para los pacientes con HT1.

Para administrar CRISPR-Cas9 y BE3, los científicos utilizaron vectores de adenovirus, que a menudo se han utilizado en experimentos de terapia génica. Debido a que la investigación previa en terapia génica ha demostrado que los vectores de adenovirus pueden causar respuestas no intencionadas y, en ocasiones, perjudiciales para el sistema inmunitario del huésped, el equipo está investigando métodos alternativos de administración, como las nanopartículas lipídicas, que tienen menos probabilidades de estimular respuestas inmunitarias no deseadas.

Una dirección futura para el equipo, además de utilizar la edición de base para corregir directamente las mutaciones causantes de la enfermedad, será investigar su aplicación a otras enfermedades, incluidas aquellas basadas en órganos más allá del hígado. "Se debe hacer una cantidad significativa de trabajo antes de que la edición del gen prenatal se pueda traducir a la clínica, incluidas las investigaciones sobre mecanismos de entrega más relevantes desde el punto de vista clínico y garantizar la seguridad de este enfoque", dice Peranteau, quien añade que, "no obstante, estamos entusiasmados sobre el potencial de este enfoque para tratar enfermedades genéticas del hígado y otros órganos para los cuales existen pocas opciones terapéuticas".