La edición genética con CRISPR-Gold reduce el comportamiento repetitivo en ratones con una forma de autismo (Nat Biomed Engin)


  • Noticias Médicas
El acceso al contenido completo es sólo para profesionales sanitarios registrados. El acceso al contenido completo es sólo para profesionales sanitarios registrados.

Científicos estadounidenses han utilizado la edición de genes CRISPR-Cas9 para disminuir algunos síntomas de autismo en ratones con una forma de síndrome de X frágil, la causa más común conocida de un solo gen del trastorno del espectro autista. Empleando nanopartículas de oro para administrar la enzima Cas9, que corta ADN en el cerebro -una técnica desarrollada en la Universidad de California, Berkeley, llamada CRISPR-Gold- los investigadores pudieron editar el gen de un receptor de neurotransmisores y reducir la característica de comportamiento repetitivo del síndrome de X frágil.

Debido a que los comportamientos repetitivos exagerados son características comunes en los trastornos del espectro autista, la reducción eficiente de estos comportamientos en los modelos de ratón con síndrome de X frágil demuestra la posible aplicación de esta técnica a otros tipos de autismo para los cuales se conoce la causa genética, dicen los investigadores.

"Aún no existen tratamientos o curas para el autismo, y muchos de los ensayos clínicos de tratamientos con moléculas pequeñas dirigidos a las proteínas que causan el autismo han fallado -dice el principal autor del estudio, Hye Young Lee, profesor asistente de Fisiología Celular e Integradora en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio, en Estados Unidos-. Este es el primer caso en el que pudimos editar un gen causal del autismo en el cerebro y mostrar el rescate de los síntomas del comportamiento".

Según los investigadores, CRISPR-Gold tiene muchas ventajas sobre otras formas de obtener Cas9 en el cuerpo, como el uso de virus. "Lo realmente convincente de este trabajo es que Hye Young pudo demostrar que si inyectaba CRISPR-Gold en el cerebro, podía eliminar genes causantes de enfermedades y realmente ver cambios de comportamiento bastante significativos", apunta el inventor de CRISPR-Gold Niren Murthy, profesor de bioingeniería de UC Berkeley. "Esta es la primera vez que alguien ha demostrado eso con una entrega no viral", añade.

Las personas con trastornos del espectro autista tienen problemas para interactuar con otras personas, así como un comportamiento repetitivo exagerado, como balanceo y agitación. Aunque los trastornos del espectro autista (TEA) parecen tener varias causas, incluidas múltiples mutaciones genéticas, los trastornos de un solo gen como el síndrome de X frágil son una forma más sencilla de explorar las causas y los posibles tratamientos. Aunque el trastorno del espectro autista afecta a más del uno% de todos los niños, el síndrome de X frágil es raro y ocurre en uno de cada 4.000 niños y 6.000 niñas.

El nuevo estudio, cuyos resultados se publican en Nature Biomedical Engineering, es la primera demostración de que la proteína Cas9 puede transportarse al cerebro para destruir un gen y tener efectos terapéuticos. Aunque otros investigadores han insertado genes para Cas9 en las neuronas a través de virus como el virus adenoasociado, surgen problemas porque el gen sigue expresando la enzima Cas9, lo que lleva al corte aleatorio de otros genes. CRISPR-Gold lleva el complejo Cas9 en sí mismo, proteína Cas9 purificada y ARN de guía, directamente a las células, donde se corta unas pocas veces y luego desaparece.

"Si se inyecta ADN CRISPR usando un virus, no se puede controlar la cantidad de proteína Cas9 y ARN guía que se expresan, por lo que inyectarlo a través de un virus tiene un problema potencial -señala Lee-. Creo que el método CRISPR-Gold es muy bueno porque podemos controlar la cantidad que deseamos inyectar y que probablemente minimice los efectos secundarios del uso de CRISPR, por ejemplo, los efectos fuera del objetivo".

La técnica abre la puerta al tratamiento de afecciones que van desde la adicción a los opiáceos y el dolor neuropático a la esquizofrenia y los ataques epilépticos, dice Murthy. En el experimento con ratones con síndrome de X frágil, los investigadores inyectaron CRISPR-Gold con el complejo Cas9 en el cuerpo estriado del cerebro, una región conocida por mediar en la formación de hábitos, incluida la relacionada con los comportamientos repetitivos comunes a los TEA.

El Cas9 se dirigió a un receptor excitador, el receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5), que está involucrado en la comunicación entre las neuronas y se sabe que está desregulado en el síndrome de X frágil. Al deshabilitar el gen para mGluR5, los investigadores fueron capaces de atenuar la señalización exagerada entre las células y disminuir el comportamiento repetitivo. "Antes de este experimento, no sabíamos si el receptor mGluR5 en el cuerpo estriado estaba específicamente involucrado en el comportamiento repetitivo exagerado, lo cual es un hallazgo biológico importante de nuestro estudio", afirma Lee.

En ratones con FXS, el comportamiento repetitivo incluyó excavaciones obsesivas y saltos periódicos en el aire. La excavación se redujo en un 30%, mientras que los saltos disminuyeron un 70%. Aproximadamente, el 50% de los genes mGluR5 en el cuerpo estriado fueron editados, lo que redujo el número de proteínas receptoras a casi la mitad.