La combinación de tres mutaciones genéticas da como resultado una cardiopatía congénita mortal (Science)


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La cardiopatía congénita ocurre hasta en el 1% de los nacidos vivos, y los niños afectados pueden requerir múltiples cirugías, medicación de por vida o trasplante de corazón. En muchos pacientes, la causa exacta de la cardiopatía congénita se desconoce. Aunque cada vez está más claro que estos defectos cardiacos pueden ser causados por mutaciones genéticas, no se comprende bien qué genes están involucrados y cómo interactúan. Las mutaciones genéticas también pueden causar una función cardiaca deficiente, pero el tipo y la gravedad de la disfunción varían ampliamente incluso entre las personas con la misma mutación.

El proyecto Genoma Humano permitió a los científicos identificar algunos casos raros de enfermedades causadas por mutaciones graves de un solo gen, pero los investigadores creen que las formas más comunes de patologías pueden ser el resultado de una combinación de mutaciones genéticas más sutiles que actúan juntas. Sin embargo, la prueba experimental de este concepto de enfermedad humana ha sido difícil de alcanzar, hasta ahora.

En un artículo publicado en Science, científicos de los Institutos Gladstone y la Universidad de California en San Francisco (Estados Unidos) utilizaron los avances tecnológicos para probar que tres variantes genéticas sutiles heredadas dentro de una familia trabajaron juntas para causar enfermedades cardiacas en múltiples hermanos a muy temprana edad.

"La idea de que se necesitan distintas variantes genéticas para causar la mayoría de las enfermedades complejas ha existido durante mucho tiempo, pero demostrarlo ha sido difícil", afirma la primera autora del artículo, Casey Gifford. "Con el advenimiento de la edición del genoma CRISPR y las mejoras en la tecnología de células madre pluripotentes humanas, finalmente teníamos las herramientas adecuadas para probar esta hipótesis una vez que encontramos el caso correcto para estudiar", añade.

El caso correcto resultó ser una familia en la que varios niños padecían la misma forma de enfermedad cardiaca congénita grave que daba como resultado un bombeo deficiente del corazón. El presidente de Gladstone, Deepak Srivastava, se encontró por primera vez con la familia cuando trató a un niño de dos meses de edad por no compactación del ventrículo izquierdo, un tipo de enfermedad cardiaca en la que las células del este ventrículo no maduran por completo, por lo que no puede contraerse bien y desencadena insuficiencia cardiaca.

Aunque este niño sobrevivió después de requerir un soporte vital de emergencia, tenía un hermano que murió de la misma enfermedad cuando era un feto en el tercer trimestre, y su hermana de 4 años también tenía un trastorno similar. Después de realizar pruebas en los corazones de ambos padres, los investigadores descubrieron que el padre también presentaba una versión más leve y adulta de la enfermedad, mientras que el corazón de la madre era normal.

"Dada la gravedad de la enfermedad en los niños y el hecho de que uno de los padres tenía una forma asintomática, sospechamos que la enfermedad en los niños era causada por una combinación de los genes de la madre y el padre", señala Srivastava, autor principal del artículo.

Para probar esta teoría, los científicos secuenciaron el genoma de la familia y descubrieron que el padre tenía mutaciones en dos genes, MKL2 y MYH7, que lo pusieron en riesgo de enfermedad cardiaca. Normalmente, hay dos copias de cada gen en nuestro genoma, y en este caso solo se mutó una copia de MKL2 y MYH7, lo que resultó en un cambio de solo uno de cientos de aminoácidos.

Los tres hijos no solo heredaron estas dos mutaciones de su padre, sino también una tercera mutación de la madre que interrumpió una copia del gen NKX2-5. Esta mutación también afectó a un solo aminoácido y se informó en la población general sin cardiopatía. Pero los niños también compartieron muchas otras variantes genéticas en común, por lo tanto, si la alteración de una sola copia de estos tres genes fue suficiente para causar una enfermedad, sigue siendo una cuestión abierta.

Usando la edición del genoma CRISPR, el equipo creó exactamente las mismas mutaciones en una copia de cada gen en ratones. Los roedores que solo albergaban una copia de las dos variantes del padre o la variante de la madre no mostraron signos de enfermedad cardiaca. Sorprendentemente, los roedores que poseían las tres variantes mostraron defectos cardiacos que imitaban a los observados en los niños. No solo hubo daño a la estructura y función del corazón similar a la enfermedad humana, sino también cambios en la expresión de cientos de otros genes esenciales para el desarrollo del corazón y la vasculatura coronaria.

"Nuestros hallazgos sugieren que el gen heredado de la madre exacerbó el problema causado por los genes del padre, lo que resultó en una forma mucho más grave de enfermedad cardiaca en los niños", explica Gifford.

En un paso final, los investigadores generaron células madre pluripotentes inducidas de cada uno de los miembros de la familia y luego convirtieron las células madre en células cardiacas latentes. Las células de los niños, que llevaban las tres mutaciones, mostraron signos de enfermedad, mientras que las células de los padres no.

Los investigadores dicen que el estudio también responde a una pregunta importante sobre cómo las personas con la misma mutación genética pueden tener diferentes formas de la enfermedad. Por ejemplo, las mutaciones del gen MYH7 se han implicado previamente en varios tipos diferentes de enfermedades cardiacas tanto congénitas como de adultos. Los nuevos datos sugieren que un gen modificador, en este caso, NKX2-5, influye en el efecto de las variantes de MYH7 para cambiar la forma en que se manifiesta la enfermedad.

"Este trabajo finalmente proporciona una prueba experimental de cómo un gen modificador podría estar funcionando para influir en el proceso de la enfermedad en los seres humanos, y cómo varios genes trabajan juntos para causar enfermedades humanas", afirma Srivastava.

"Nos indica una forma en la que podría mejorar o empeorar una mutación en un gen, dependiendo de con qué se combine –concluye-. Este descubrimiento abre la puerta a la identificación de modificadores genéticos de la patología y su uso como dianas para desarrollar terapias novedosas".