Investigadores suizos logran corregir algunas anomalías de comportamiento en modelos de ratón con esquizofrenia (Nat Neurosci)


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Aunque la investigación en los últimos años ha sugerido que la desincronización de las neuronas puede ser la causa de los síntomas neuropsiquiátricos de la esquizofrenia, como trastornos de la memoria, hiperactividad o fenómenos alucinatorios, el origen celular de dicha desincronización sigue siendo poco conocido.

Ahora, se ha dado un paso decisivo para comprender esta enfermedad. Investigadores de la Universidad de Ginebra (Suiza) han tenido éxito no solo en descifrar un mecanismo celular que conduce a la desincronización de las redes neuronales, sino también en corregir este defecto organizacional en un modelo animal adulto, suprimiendo comportamientos anormales asociados con la esquizofrenia. Los resultados, publicados en Nature Neuroscience, muestran que es posible una intervención terapéutica en todas las edades.

La esquizofrenia, cuyas manifestaciones clínicas pueden diferir de un paciente a otro, es una enfermedad del neurodesarrollo caracterizada por muchos síntomas cognitivos y conductuales, que incluyen alucinaciones visuales o auditivas, problemas de memoria y planificación o hiperactividad. Aunque aún no se conoce la causa exacta de esta enfermedad altamente discapacitante, ciertas mutaciones genéticas aumentan en gran medida su riesgo.

Por ejemplo, las personas afectadas por el síndrome de DiGeorge tienen 40 veces más probabilidades de desarrollar trastornos esquizofrénicos que la población general. El síndrome de DiGeorge, también conocido como síndrome de deleción 22q11, es una anomalía genética humana marcada por la ausencia de aproximadamente 30 genes en una de las dos copias del cromosoma 22.

"¿Qué sucede en los cerebros de los pacientes que sufren estos cambios de comportamiento característicos de la enfermedad? Nuestro objetivo no era solo comprender cómo funcionan sus redes neuronales, sino también averiguar si era posible restaurar su funcionamiento normal, especialmente en adultos", explica el director de este trabajo, Alan Carleton.

Los neurocientíficos optaron por centrarse en las redes neuronales del hipocampo, una estructura cerebral notablemente involucrada en la memoria. Estudiaron un modelo de ratón que reproduce la alteración genética del síndrome de DiGeorge, así como algunos cambios de comportamiento asociados con la esquizofrenia.

En el hipocampo de un ratón de control, los miles de neuronas que componen la red se coordinan según una secuencia de actividad muy precisa, que es dinámica en el tiempo y sincronizada. Sin embargo, en las redes neuronales de sus modelos de ratón, los científicos observaron algo completamente diferente: las neuronas mostraron el mismo nivel de actividad que en los animales control, pero sin ninguna coordinación, como si estas células fueran incapaces de comunicarse adecuadamente entre sí.

"La organización y sincronización de las redes neuronales se logra mediante la intervención de subpoblaciones de neuronas inhibidoras, incluidas las neuronas de parvalbúmina -dice Carleton-. Sin embargo, en este modelo animal de la esquizofrenia, estas neuronas son mucho menos activas. Sin la inhibición adecuada para controlar y estructurar la actividad eléctrica de otras neuronas en la red, reina la anarquía".

El segundo paso fue tratar de restablecer la sincronización necesaria para que las redes neuronales funcionen correctamente. Para hacer esto, los científicos se centraron específicamente en las neuronas de parvalbúmina del hipocampo. Al estimular estas neuronas inhibitorias disfuncionales, lograron restaurar la organización secuencial y el funcionamiento normal de las redes neuronales. Del mismo modo, fueron capaces de corregir algunas anomalías de comportamiento en estos modelos de ratón esquizofrénico, suprimiendo tanto la hiperactividad como el déficit de memoria.

Estos resultados muy positivos sugieren que una intervención terapéutica es posible, incluso en la edad adulta. "Esto es realmente esencial. De hecho, la esquizofrenia se desarrolla en la adolescencia tardía, aunque las alteraciones neuronales probablemente estén presentes desde la etapa del neurodesarrollo. Según nuestros resultados, reforzar la acción de una neurona inhibidora poco activa, incluso después de que el cerebro se haya desarrollado, podría ser suficiente para restaurar el funcionamiento adecuado de estas redes neuronales, haciendo desaparecer ciertos comportamientos patológicos".

Los tratamientos actuales para la esquizofrenia se basan principalmente en la administración de fármacos antipsicóticos dirigidos a los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos. A pesar de su efecto positivo sobre los síntomas alucinatorios, siguen siendo menos efectivos para mejorar muchos síntomas, y en particular los síntomas cognitivos.

Un enfoque que apunta a superar el defecto de las neuronas de parvalbúmina para aumentar su efecto inhibidor parece ser un objetivo prometedor; sin embargo, se necesitará tiempo antes de desarrollar un tratamiento basado en esta estrategia. Los neurocientíficos ahora quieren confirmar sus resultados extendiendo su investigación a la esquizofrenia resultante de alteraciones genéticas diferentes a las del síndrome de DiGeorge.